Slovenský chemik hľadá lieky na nový koronavírus

COVID-19, ochorenie spôsobené koronavírusom SARS-CoV-2, sa šíri naprieč celým svetom. Na Slovensku sa rozšírilo do každého kraja, do dnešného dňa evidujeme 63 nakazených.

Nový koronavírus mobilizoval vedcov po celom svete, či už v privátnom, alebo vo verejnom sektore. Pracujú na vývoji vakcíny, testujú existujúce lieky alebo ich kombinácie, alebo hľadajú nové molekuly, ktoré by zabránili šíreniu vírusu v našom tele.

Ide o preteky, v ktorom výnimočne nepretekajú jednotlivé výskumné tímy proti sebe, no ľudstvo proti vírusu.

Ako vírus vyradiť z prevádzky

Počítačový chemik Martin Smieško pracuje na univerzite v Bazileji v oblasti výpočtovej farmácie. Jeho tím publikoval pred pár dňami štúdiu, v ktorej skúmali takmer 700 miliónov zlúčenín na ich schopnosť inhibovať jeden z významných enzýmov nového koronavírusu.

Ide o proteázu s názvom 3CLpro, enzým nachádzajúci sa vnútri nukleokapsidu, ktorý vírus používa počas tvorby ostatných bielkovín kľúčových pre svoju funkčnosť a životný cyklus. Vyradenie 3CLpro z prevádzky znamená, že sa vírus nedokáže v tele hostiteľa ďalej deliť.

V kontexte koronavírusu sa často hovorí o vývoji vakcín. „Vakcína predstavuje preventívne opatrenie zabezpečujúce imunitu voči vírusu, ktoré by sa muselo plošne používať. Náš výskum má iný cieľ, snažíme sa mať dosah na tých, ktorí sú momentálne už nakazení,“ vysvetlil Smieško pre Denník N.

„Zamerali sme sa na jednu z dvoch proteáz, ktoré vírus obsahuje. Používa ju na to, aby si nakúskoval svoje vlastné proteíny, ktoré potom potrebuje buď na vniknutie do hostiteľskej bunky, alebo na vykonanie základných životných operácií,“ dodal vedec.

Vývoj lieku začína v počítači

Smieškov tím počas výskumu hľadal vhodné inhibítory – kandidátov spomedzi takmer 700 miliónov testovaných zlúčenín, ktoré by dokázali efektívne inhibovať funkciu virálnej proteázy. Ide o počítačové modelovanie, keď sa do programu nahrá štruktúra daného enzýmu (proteázy) a testuje sa jeho interakcia s rôznymi malými organickými molekulami.

„Pracovali sme s databázami malých molekúl, ktoré sú dostupné voľne z internetu. Tieto zlúčeniny sú skompilované z katalógov firiem, ktoré sú tieto látky schopné dodať alebo ich minimálne raz niekto nasyntetizoval a dali by sa kúpiť,“ vysvetlil Smieško.

Z prvotného výberu 687 miliónov zlúčenín vedci vybrali jedenásť takých, ktoré by mohli byť potenciálne aktívne proti novému koronavírusu. Výber prebiehal na základe takzvaného dockingu – tieto malé molekuly museli zapadnúť do aktívneho miesta proteázy dostatočne presne a pevne na to, aby ju inaktivovali. Navyše, tieto zlúčeniny museli byť schopné dostať sa v dostatočne veľkých koncentráciách do krvi, nebyť toxické a byť dostupné.

Proces selekcie si možno predstaviť ako lievik. Na začiatku do neho vlejete 700 miliónov molekúl a potom uplatňujete v každom kroku sofistikovanejšie sito. Cieľom je vytriediť molekuly tak, aby ostali tie s najlepšími vlastnosťami ako afinita, rozpustnosť či dostupnosť.

Ako vysvetlil Smieško, „dobrá dostupnosť, teda či sa daná látka dá rovno objednať od nejakej firmy, robí nasadenie týchto liečiv jednoduchšie. Vedci nemusia tráviť zbytočne veľa času ich syntézou“.

Hra o čas

Tím navyše identifikoval jednu aktívnu zlúčeninu prírodného pôvodu. Ide o taxifolín, látku zo skupiny flavonoidov, ktorý sa mimo iného prirodzene vyskytuje v čokoláde, víne či zelenom čaji. „Ide o flavonoid, o ktorom je známych veľa údajov, vrátane toxicity. Niekoľko rokov po odznení SARS-CoV-1 ľudia testovali flavonoidy a zistili, že by mohli inhibovať túto proteázu,“ vysvetlil vedec.

Modelovanie podľa Smieška netrvalo dlho. „Štruktúra proteázy bola zverejnená začiatkom februára. Koncom februára mal náš doktorand hotový článok, v ktorom už boli výsledky spracované.“

O štúdiu je veľký záujem, prvých sedem dní sa dostala na najvyššie priečky čítanosti. Za prvých 48 hodín bola stiahnutá vyše 3-tisíckrát. Podľa Smieška je pravdepodobné, že súkromné firmy alebo výskumné tímy z celého sveta sa na základe ich štúdie rozhodnú testovať jedného z nimi vybratých 11 kandidátov.

„Tlačil nás čas, keďže COVID-19 sa šíri veľmi rýchlo. My sme to pochopili, a preto sme článok uverejnili ako preprint, nejde nám o patentovanie molekúl ani nič podobné. Ak niekto chce tieto zlúčeniny rýchlo otestovať, môže tak urobiť čo najrýchlejšie. Ak by všetko išlo ideálne, tak by sa liekmi na báze flavonoidov dalo zasiahnuť ešte v tejto vlne COVID-19.“

Dostupné z archívu ChemRxiv