Lekárka z ARO: Štúdia o ivermektíne je sklamaním, ale situácia je zúfalá, chytáme sa slamky

• Podľa novej štúdie ivermektín nezaberá, no výskum nevylučuje, že liečivo bude fungovať na starších, pacientoch s ťažším priebehom či v inej dávke. Štúdia priznáva potrebu ďalšieho výskumu. 
• Vedec a lekár Peter Celec z UK v Bratislave zdôrazňuje, že nie je proti ivermektínu, ale je za to, aby poznatky o ňom nevychádzali z anekdot či osobných skúseností. Vedca hnevá, že v Kolumbii dokázali o ivermektíne spraviť klinickú štúdiu a vydať ju v kvalitnom časopise, zatiaľ čo na Slovensku „nestrácame čas“ a liek vo veľkom predpisujeme, ako hovorí. „Bez dôkazov nemá liečivo čo hľadať v odporúčaných protokoloch ani v rutinnej praxi.“ 
• Lekárka Andrea Letanovská, primárka ARO v Národnom onkologickom ústave, ivermektín používa a priznáva, že nemá jednoznačné vedecké dôkazy o jeho účinnosti, no dodáva: „Sme zúfalí z toho, koľko pacientov nám zomiera a ako sa majú zle. Chytáme sa slamky,“ hovorí lekárka. „Nechceme bojovať s vedcami. Je super, že dbajú na rigoróznosť práce, ale nemôžeme pol roka čakať so založenými rukami.“

Na tridsiatnikov a štyridsiatnikov s miernym priebehom covidu ivermektín zrejme nezaberá.

Použitie lieku výrazným spôsobom neskrátilo dĺžku trvania symptómov, ak pacientov porovnali s kontrolnou skupinou, ktorá brala iba placebo v podobe hroznového cukru.

Vyplýva to zo zistení kolumbijských autorov, ktoré publikovali tento štvrtok v kvalitnom klinickom časopise JAMA.

Dvojito zaslepená štúdia

Ide o dosiaľ najväčšiu klinickú štúdiu o tomto lieku. Do výskumu zapojili 400 pacientov.

Výhodou štúdie je, že je na rozdiel od tých predchádzajúcich je randomizovaná a dvojito zaslepená. Randomizácia znamená náhodné rozdelenie účastníkov výskumu do experimentálnej a kontrolnej skupiny. Ak by rozdelenie nebolo náhodné, hrozilo by, že výsledok štúdie bude ovplyvnený nevhodným výberom účastníkov do skupín.

Dvojito zaslepená je štúdia vtedy, keď lekár ani pacient nevedia, či pacient užíva experimentálny liek alebo placebo. Takýto postup má zabezpečiť maximálnu objektivitu získaných dát, pretože nebudú skreslené správaním lekára alebo pacienta, ktorí by vedeli, či sa podal liek alebo placebo.

Rozdiely medzi štúdiami

Observačná štúdia: sleduje (observuje) jav bez toho, aby sa do neho experimentálne zasahovalo.

Experimentálna štúdia: experimentálne zasahuje do skúmaného javu. Skúma sa efekt premennej, ktorá je predmetom výskumu.

Randomizovaná dvojito zaslepená štúdia: randomizácia znamená náhodné rozdelenie účastníkov výskumu do viacerých skupín. Ak by rozdelenie nebolo náhodné, hrozilo by, že výsledok štúdie bude ovplyvnený nevhodným výberom účastníkov do skupín. Štúdia je dvojito zaslepená vtedy, ak pacient ani lekár nevedia, či bola podaná experimentálna látka alebo placebo. Taký poznatok by mohol poznačiť správanie lekára či pacienta, a teda aj výsledok štúdie.

Hlavné zistenia

Do výskumu zapojili 400 ľudí s miernym priebehom covidu. Päť dní im podávali 300 mikrogramov (0,3 miligramu) lieku na kilogram váhy.

Autori štúdie zistili, že ak pacienti brali ivermektín, symptómy ustúpili v priemere za 10 dní. V skupine s placebom ustúpili za 12 dní, čo nie je štatisticky významný rozdiel.

„Za 21 dní bolo 82 percent ľudí zo skupiny s ivermektínom a 79 percent ľudí zo skupiny s placebom bez symptómov,“ píše sa v štúdii.

Osem percent pacientov s ivermektínom a 6,6 percenta ľudí z placebo skupiny muselo počas výskumu vyhľadať lekára alebo sa s ním spojili na diaľku, pretože sa ich stav zhoršil.

„Tieto zistenia nepodporujú užívanie ivermektínu na liečbu mierneho covidu,“ píše sa v štúdii. Päťdňová aplikácia lieku neurýchlila ústup symptómov, ak sa výsledky porovnali s kontrolnou skupinou s placebom.

Platí len pre danú populáciu

Štúdia však nepredstavuje definitívnu bodku za ivermektínom. Jeden dôvod je, že do nej zaradili mladých ľudí vo veku od 29 do 48 rokov (priemer 37 rokov). Z toho sa dá usudzovať, že boli zdraví. V takom prípade sa potenciálne účinky lieku prejavia iba veľmi ťažko, ak sa porovnávajú so skupinou relatívne mladých a zdravých.

„Každá štúdia platí na populáciu, na ktorej sa realizovala,“ povedal lekár a vedec Peter Celec z Univerzity Komenského v Bratislave, no inak ocenil dizajn štúdie, ktorá je randomizovaná a dvojito zaslepená. „Presne takto sa to má robiť.“

Podľa Celeca by mohli nasledovať ďalšie klinické štúdie, ktoré do výskumu zapoja starších ľudí, prípadne osoby s pridružnými ochoreniami, napríklad obezitou. „Štúdia z JAMA ukázala, že nemá zmysel, aby mladší ľudia s miernymi symptómami brali ivermektín, aspoň v danej dávke. To, samozrejme, nevylučuje, že ivermektín nemôže fungovať pri inej dávke či na staršej populácii, hoci by ma to prekvapilo. Ak má niekto dobrú hypotézu, nech ju overí,“ hovorí Celec a dodáva, že jediný spôsob, ako to pri liečivách urobiť, je s využitím klinickej štúdie.

„Táto štúdia nie je vyčerpávajúca, ako každá iná má svoje limitácie, ale posunula nás v poznaní ďalej. Bodaj by ďalšie štúdie, či už o ivermektíne alebo iných liečivách, prišli aj zo Slovenska. Nedostatkom pacientov tu, žiaľ, klinickí lekári v nemocniciach i ambulanciách netrpia,“ konštatuje vedec.

Stránka clinicaltrials.gov v tejto chvíli registruje 60 štúdií o covide a ivermektíne v rôznych fázach, od prípravy po ukončenie. Ani jedna z nich neprebieha podľa databázy na Slovensku.

Lekár Jozef Firment pre Denník N povedal: „Možno predpokladať, že starší pacienti majú viac komorbidít, preto vplyv liečby u starších pacientov by sa mohol ukázať ako výraznejší. Podľa môjho názoru je liek vhodný pre všetkých dospelých.“

Firment je hlavným odborníkom ministerstva zdravotníctva pre odbor anestéziológia a intenzívna medicína. Je podpísaný pod protokolom o využití ivermektínu na oddelení akútnej a intenzívnej medicíny.

Nesledovali vírusovú nálož

Lekárka Andrea Letanovská, primárka ARO v Národnom onkologickom ústave (tiež poslankyňa Za ľudí), pre Denník N povedala, že „výsledky štúdie z JAMA sú sklamaním“.

Na ich oddelení podávajú pacientom ivermektín. Lekárka však dodala, že z výsledkov štúdie neplynie, že by „bol ivermektín neúčinný pre všetkých alebo že sa nemá používať“.

Štúdia nepotvrdila rozvoj nežiaducich účinkov, a to pacientom podávali 0,3 miligramu lieku, zatiaľ čo slovenský protokol hovorí o nižšej dávke, 0,2 miligramu. „Štúdia nepotvrdila naše očakávania, ale neukázala ani varovný prst: pozor, nepoužívajte ho,“ vraví lekárka. Firment v tejto súvislosti poznamenal: „V štúdii sa nevyskytli signifikantne vyššie počty vedľajších účinkov v skupine s ivermektínom v porovnaní s placebom. Ak si pozrieme absolútne čísla, aj keď nesignifikantne, ale všade vychádza priaznivejšie ivermektín, prípadne je to rovnaké, až na vyšší výskyt svetloplachosti a neostrosti videnia.“

Podľa nej je nedostatkom štúdie fakt, že v nej vôbec nesledovali veľkosť vírusovej nálože pacientov. Na jej oddelení to však robia. „Nemáme pre to jasné dôkazy, ale zatiaľ sa nám javí, že naši pacienti s ivermektínom sa rýchlejšie zbavujú vírusovej nálože, takže sa skôr stanú negatívni.“

Niektorí z nich zomrú, lebo im zlyhajú orgány, ale nižšia vírusová nálož – ak sa potvrdí – by mala mať klinický význam.

Lekárka nevie o klinickej štúdii o liečbe covidu ivermektínom na Slovensku. „Lekári sú veľmi vyťažení, navyše na dizajn randomizovanej dvojito zaslepenej štúdie potrebujete veľa skúseností,“ hovorí o dôvodoch, prečo klinická štúdia nie je. „Ak by taká štúdia vznikla, určite by som bola za to, aby sme sa do nej zapojili,“ povedala odborníčka.

Letanovská priznáva, že lekári na Slovensku nemajú jednoznačné dôkazy o účinku ivermektínu. „Áno, striktne vedecky ide o anekdoty.“

Bez vitamínu D či zinku

Istým limitom štúdie z JAMA je špecifické dávkovanie a skutočnosť, že ivermektín nepoužili v kombinácii s vitamínom C či vitamínom D, ako odporúčajú lekári, ktorí hovoria o pozitívnych skúsenostiach s látkou.

„Ak je niekto presvedčený, že ivermektín na covid funguje, nech testuje aj kombináciu s inými preparátmi. Ale v rámci poriadnej klinickej štúdie. Bez dôkazov nemá liečivo čo hľadať v odporúčaných protokoloch ani v rutinnej praxi,“ hovorí Celec.

Podľa neho existujú iné, oveľa sľubnejšie liečivá, ktoré nie sú overené. „Nevieme, aký efekt na covid má deoxyribonukleáza, defibrotid, liečivá zamerané na neutrofily, komplement či iné zložky vrodenej imunity. Bez klinických štúdií sa to ani nedozvieme.“

Letanovská povedala, že to nie je tak, že by vitamín D alebo zinok umocňovali rolu ivermektínu v tele, a preto by bolo nutné podávať ich spolu. „Vitamín C alebo D sú látky, ktoré veľmi pravdepodobne zlepšujú priebeh ochorenia, preto skutočnosť, že ich nepodali kontrolnej skupine, je skôr etický problém.“ Na druhej strane lekárka priznala, že ak ich nepodávali ani v experimentálnej skupine, nemohli ich podávať ani v tej kontrolnej, inak by sa dáta nedali porovnať.

Aj lekár Firment povedal, že nie je problém, ak sa v štúdii nekombinoval ivermektín so zinkom, s vitamínom C alebo vitamínom D. „V liečbe sa však ukazuje kombinácia s týmito doplnkami ako vhodná.“

Celec opakuje, že nie je proti ivermektínu, ale proti medicíne založenej na anekdotických pozorovaniach či osobných skúsenostiach. „Takáto medicína bola aktuálna v prvej polovici minulého storočia, nie dnes. Dôkazom v medicíne založenej na dôkazoch je výsledok kvalitnej klinickej štúdie. Pri vysokej incidencii a počte hospitalizácií by boli výsledky za pár týždňov a benefit by mal z toho celý svet.“

Vedca hnevá, že v Kolumbii dokázali o ivermektíne spraviť klinickú štúdiu a vydať ju v kvalitnom časopise, zatiaľ čo na Slovensku „nestrácame čas“ a liek vo veľkom predpisujeme. „Ak máme vysokú mortalitu, treba sa zamyslieť, čo robíme inak,“ hovorí Celec.

Petriho miska nie je ľudský organizmus

Ivermektín je antiparazitikum. V trópoch sa využíva na liečbu riečnej slepoty (onchocerkózy) a filariázy, u nás na liečbu svrabu alebo vší.

V ostatných 30 rokoch sa použilo 2,5 miliardy dávok lieku. V Afrike zachránil obrovské množstvo životov. Williamovi C. Campbellovi a Satošimu Omurovi udelili v roku 2015 Nobelovu cenu za spoločný výskum v oblasti liečby onchocerkózy (riečna slepota) a filariázy.

Staršie výskumy ukázali, že ivermektín potláča in vitro (v skúmavkách) replikáciu niektorých RNA vírusov, napríklad ziky.

V júni publikovali austrálski vedci štúdiu, že ivermektín funguje in vitro (v skúmavke) aj na nový koronavírus. Lenže dávky, ktoré použili, rádovo prekračovali dávky, ktoré sú povolené pre ľudí.

Chemik Peter Szolcsányi z STU v tejto súvislosti pre Denník N poznamenal: „Z chemického pohľadu tam vidím problém, že koncentrácie, ktoré boli in vitro účinné proti novému koronavírusu, až stonásobne prekračovali dávku, ktorá je maximálne povolená pri humánnej liečbe ivermektínom. Na to, aby ste zopakovali efekt in vitro aj v ľudskom tele, potrebujete dať stokrát vyššiu dávku, než sa bežne používa. Ale tú nemožno podať, lebo aj off-label (použitie na inú indikáciu, inú vekovú populáciu či v inej dávke, ako je schválené, pozn. red.) schválenie musí ísť len v rámci guidelinov, ktoré sú na antiparazitické diagnózy.“

Dávky, ktoré fungovali v skúmavke, teda nemožno použiť pre ľudí. A aj v prípade, že by to išlo, skutočnosť, že niečo funguje v Petriho miske (okrúhla miska na kultiváciu mikrobiálnych a iných kultúr), ešte neznamená, že to bude fungovať aj v ľudskom organizme. Práve preto sa robia klinické štúdie, aby sa to zistilo.

Nekvalitné štúdie

Postupne začali o ivermektíne vznikať aj ďalšie štúdie, niektoré s pozitívnymi výsledkami. No značná časť z nich boli iba pre-printy, takže neprešli kontrolou iných vedcov.

Niektoré sa stále robili len v Petriho miskách, iné na zvieratách a niektoré na ľuďoch, ale v takom prípade sa kritizovali pre mnohé nedostatky – malá vzorka, zlá kontrolná skupina, odlišné dávkovanie a iné. Niektoré články neboli výskumné, ale len prehľadové a sumarizovali poznatky.

Letanovská povedala, že ivermektín sa používa najmä v krajinách tretieho sveta, kde zachraňuje životy, no štúdie, ktoré tam robia, často nezodpovedajú nárokom na výskum v Európe alebo v Amerike.

Lekár Andrew Hill z univerzity v Liverpoole spravil metaanalýzu viacerých štúdií o ivermektíne a covide. Ukázal, že pacienti s ivermektínom sa rýchlejšie zotavili a úmrtnosť klesla až o 75 percent. Lenže samotný Hill skonštatoval, že mnohé štúdie zaradené do analýzy neboli recenzované a neboli dobre kontrolované. Aj preto bude podľa neho potrebný ďalší výskum realizovaný na veľkých randomizovaných dvojito zaslepených štúdiách.

Stiahli im článok, hovoria o cenzúre

V decembri 2020 vystúpil lekár Pierre Kory z Aliancie FLCCC v americkom Senáte, kde obhajoval nasadenie ivermektínu na liečbu covidu a opísal ho ako „zázračný liek“.

Členova Aliancie FLCCC, ktorí sa zasadzujú za nasadenie lieku, napísali v januári článok, ktorý ako pre-print poslali časopisu Frontiers in Pharmacology.

Abstrakt článku visel na stránke magazínu niekoľko týždňov, za ten čas si ho pozrelo viac ako 100-tisíc ľudí. Tento týždeň ho však magazín stiahol a rozhodol sa ho nevydať.

„Frontiers nijako nehodnotí účinnosť ivermektínu na liečbu pacientov s covidom. No veľmi striktne sme proti nevyváženým a nepodloženým vedeckým záverom,“ napísal magazín v stanovisku.

Kory označil pre Scientist uvedený krok za „cenzúru“.

NIH: nemáme dôkazy pre ani proti

National Institute of Health, americká inštitúcia zodpovedná za výskum v oblasti medicíny, vydala 11. februára 2021 dosiaľ posledné stanovisko k ivermektínu, v ktorom konštatuje, že väčšina štúdií, podľa ktorých ivermektín funguje, obsahuje „neúplné informácie a má významné metodologické nedostatky“. Inštitúcia píše, že v tejto chvíli nie je dostatok dôkazov pre ivermektín ani proti nemu a potrebné budú kvalitné klinické štúdie.

Výrobca humánneho liečiva Merck vydal 4. februára 2021 stanovisko, že z pre-klinických ani klinických štúdií neexistujú žiadne dôkazy o účinnosti ivermektínu. Podľa spoločnosti nemáme dosiaľ dostatok dôkazov, že by ivermektín fungoval.

Celec hovorí, že ivermektínom neliečia ani v Nemecku, kde ho miestne lekárske protokoly neodporúčajú. „Žiadne vitamíny, inozín (aj ako izoprinozín – pozn. red.) či ivermektín som tam nenašiel. Sú tam len lieky, ktoré dokázateľne fungujú.“

Sme zúfalí, nemôžeme čakať

Prečo sa ivermektín v niektorých nemocniciach na Slovensku používa, ak v tejto chvíli nemáme jednoznačné dôkazy, že funguje? (Dôkazy nie sú ani proti nemu, ako píše NIH).

Letanovská hovorí, že slovenskí lekári „sú v totálne zúfalej situácii“. „Nikto z nás niečo také nezažil.“

Odborníčka povedala, že liek sa používa už celé desaťročia, nejde o novú molekulu, bezpečnostný profil je známy a vedľajšie účinky sa nepozorujú u mladých ani starých. „Nejde o hókus-pókus.“

„Sme zúfalí z toho, koľko pacientov nám zomiera a ako sa majú zle. Chytáme sa slamky. Z čistého zúfalstva sme sa chytili niečoho, čo by mohlo mať účinok. Presne nevieme, čo ivermektín robí s vírusom, ale vidíme, ako sa správa v Petriho miske, plus viacerí lekári mali niekoľko pozitívnych skúseností,“ obhajuje použitie lieku Letanovská.

Podľa nej sme v situácii, keď si nemôžeme dovoliť dlho čakať na výsledky veľkej a kvalitnej klinickej štúdie. „Nechceme bojovať s vedcami. Je super, že dbajú na rigoróznosť práce, ale nemôžeme pol roka čakať so založenými rukami, najmä keď sme v situácii, že na ARO máme 5 až 8 lôžok, ale na oddelení máme 13 ventilovaných pacientov a pribúdajú stále noví. Práca klinikov a vedcov musí ísť paralelne.“

Keď veľké štúdie ukážu, že liek nemá efekt, upustia od neho. „Takisto sme na jar upustili od hydroxychlorochínu,“ povedala Letanovská.

Dostupné z: doi:10.1001/jama.2021.3071