Denník N

Slovenský vedec vyvinul nové protilátky proti covidu: Z tisícky sme vybrali dve, ktoré majú najväčšiu šancu odolať mutáciám 

Foto N – Tomáš Benedikovič
Foto N – Tomáš Benedikovič

Biochemik Branislav Kováčech a jeho tím zo spoločnosti AXON Covidax stoja za vývojom dvoch nových monoklonálnych protilátok proti covidu-19. Ich výsledky tento mesiac vyšli vo vydavateľstve prestížneho vedeckého časopisu Lancet. V rozhovore vysvetľuje, ako protilátky fungujú, či sú účinné aj proti omikronu a kedy by mohli byť protilátkové kokteily zo Slovenska dostupné v praxi.

Počúvajte podcasty v aplikácii Denníka N. Všetky naše podcastové kanály a služby.

Podcasty Denníka N

Kde nájdete naše podcasty: 

V rozhovore sa dočítate aj o tom:

  • načo potrebujeme liečbu proti covidu-19, keď máme vakcíny;
  • prečo omikron niektoré protilátky úplne znefunkčnil;
  • v čom sú špeciálne produkty od slovenských vedcov;
  • či sa budú dať protilátky podávať aj cez nos;
  • prečo majú monoklonálne protilátky málo nežiaducich účinkov;
  • prečo vedci nebudú robiť klinické štúdie na Slovensku.

Tento článok si môžete prečítať vďaka ESET Science Award – oceneniu, ktoré podporuje výnimočnú vedu na Slovensku.

Ako funguje v našom tele stret monoklonálnych protilátok a nového koronavírusu?

Pripravené protilátky sa naviažu na povrch vírusu a tým blokujú jeho väzbu na ľudské bunky. Vírus sa tým pádom nemôže dostať do bunky a ďalej škodiť. Druhá časť funkcie protilátok zabezpečí, že bunky imunitného systému rozoznajú vírus, ktorý protilátky označili, a fyzicky ho z tela odstránia.

Ako sa monoklonálne protilátky líšia od tých, ktoré sa nám tvoria po očkovaní?

Principiálne by mali byť rovnaké. Líšia sa len v tom, že monoklonálne protilátky, ktoré sa používajú ako liek, sú úplne rovnaké. Je to tá istá molekula. Protilátok, ktoré vytvorí telo, je, naopak, celá paleta a rozpoznávajú rôzne časti vírusu.

Keď sa mi minú protilátky z monoklonálneho kokteilu, vie si moje telo vyrobiť ďalšie?

Nie, tak to vôbec nefunguje. Telo sa bráni len pasívne, preto sa tomu hovorí aj pasívna vakcinácia. Ale funkčný imunitný systém človeka si pri infekcii môže vytvoriť aj vlastné protilátky, nehľadiac na podanie monoklonálnych protilátok.

Prečo je dôležité rozvíjať aj metódy liečby covidu-19, keď máme k dispozícii očkovanie?

Očkovanie je najlepším spôsobom, ako predchádzať infekčným ochoreniam vrátane covidu-19, a v každom prípade by som uprednostnil prevenciu pred liečbou.

Nevýhodou očkovania však je, že žiadame organizmus, aby si sám vytvoril obranu. Lenže on toho v niektorých prípadoch nie je schopný. Stáva sa to napríklad, keď ľudia starnú a ich imunitný systém je takmer neaktívny. Takisto sú ľudia, ktorí majú prirodzene, alebo kvôli chorobe, zníženú reakciu imunitného systému. Táto skupina ľudí nie je chránená vakcínami a v prípade infekcie môže potrebovať liečbu.

Americký liekový regulátor FDA tento týždeň zastavil podávanie väčšiny monoklonálnych produktov, pretože ich účinnosť výrazne znížil omikron. Prečo prežili deltu, ale dostal ich práve tento variant?

V mutáciách predchádzajúcich variantov a omikronu je markantný rozdiel. Omikron má len v samotnom S proteíne viac ako 35 zmien, pričom v delte je ich maximálne 10. Väčšina mutácií pritom sedí práve v tej oblasti, na ktorú boli vyvíjané protilátky. To znamená, že takmer všetky protilátky už nie sú schopné omikron neutralizovať.

Vírus SARS-CoV-2 pod elektrónovým mikroskopom. Foto – NIAID-RML

Zaujímavé je aj to, že množstvo zmien v omikrone mu umožnilo napadnúť laboratórne myši. Varianty pred ním to nevedeli. Najskôr sme ich museli upraviť, aby produkovali ľudské proteíny, na ktorých sa vírus mohol zachytiť. Niektorí virológovia preto hovoria, že koronavírus si odskočil do nejakého zvieracieho druhu a vrátil sa do ľudskej populácie v podobe omikronu.

Tlaku omikronu odolala z momentálne komerčne dostupných látok iba monoklonálna protilátka sotrovimab. V čom je špeciálny?

Je to trochu paradoxné, lebo práve táto protilátka bola vyizolovaná z pacienta, ktorý bol nakazený vírusom SARS-CoV. Ten spôsoboval SARS ešte počas epidémie v roku 2003. Sotrovimab sa viaže na oblasť, ktorá priamo nezabraňuje vírusu viazať sa na ľudské bunky, ale odstraňuje ho trochu iným mechanizmom. My sme vyvinuli protilátku, ktorá sa jej veľmi podobá.

Cesta od vývoja cez testovanie až do praxe je dlhá. Do toho zrazu príde nový variant. Ako to ovplyvní výskum a nakoľko sú vaše protilátky účinné aj proti omikronu?

S výskumom protilátok sme začali neskôr ako konkurencia. Veľké firmy vyizolovali protilátky z pacientov, ktorí prekonali nový koronavírus ešte v roku 2020. Keď sme začínali my, začali sa objavovať aj ďalšie varianty. Preto sme vyvíjali protilátky viažuce sa na miesta, ktoré mutovali pomalšie alebo vôbec.

Na začiatku ste mali protilátok viac a potom ste vyberali tie, ktoré fungovali najlepšie?

Otestovali sme vyše tisíc základných klonov protilátok. Na konci nám zostalo trinásť, ktoré mali výborné neutralizačné schopnosti a viazali sa na rôzne časti S proteínu. Z nich sme potom vyberali tie, ktoré sa viažu na časti vírusu, ktoré zatiaľ najmenej mutujú.

Dajú sa už hotové monoklonálne protilátky nejako upravovať podľa toho, čo pandémia ďalej prinesie?

Do starej protilátky sa dajú vložiť nejaké mutácie, aby vedela rozoznať aj zmenené aminokyseliny. Takýmto spôsobom vlastne vytvoríme „novú“ protilátku. Ale je to zdĺhavý prístup.

V účinnej látke sú väčšinou zmiešané dve protilátky vo forme kokteilu. Aj vy ste vyvinuli takúto kombináciu. Prečo fungujú protilátky lepšie vo dvojiciach?

Vírus vie mutovať aj počas infekcie v človeku. Väčšina z týchto únikových mutácií je pre vírus nefunkčná a znevýhodňuje ho, ale zopár mu môže pomôcť, aby sa spod neutralizačného účinku protilátky vyšmykol. Ak však podáme dve protilátky, ktoré sa viažu na dve rôzne miesta, vírus už nie je schopný vytvoriť mutácie tak rýchlo. Tým pádom ho vieme eliminovať.

Vaše protilátky sú vyrobené zo zvieracích modelov, avšak väčšina protilátok na trhu je vyrobená z ľudskej krvnej plazmy, aký je medzitým rozdiel?

Výhodou je, že ak vyizolujeme protilátku z človeka, tak ju nemusíme nijako upravovať a môžeme ju rovno použiť na liečenie u iných ľudí. Ich imunitný systém ju nerozozná ako cudzí proteín. Myši si vytvárajú protilátky, ktoré sú od ľudských trochu odlišné. Ak by sme takéto myšacie protilátky dali do tela človeka bez úpravy, tak ich telo zničí.

Myšacie protilátky však vychádzajú z iných génov ako ľudské, a tým pádom aj rozoznávajú trochu iné časti vírusu. Vírus SARS-CoV-2 sa masovo množí a vyvíja v ľudskej populácii, čo ľudské monoklonálne protilátky oslabuje. Voči myšacím zatiaľ „netrénuje“, čo je ich veľkou výhodou.

Aký je ďalší postup, budete ich testovať na ľuďoch?

Áno. Najskôr treba vyrobiť protilátky vhodné pre ľudí a potom ich otestovať v klinických štúdiách.

Klinické testy sú drahé a vyžadujú si množstvo dobrovoľníkov, kde ich budete robiť?

Pôvodne sme ich plánovali robiť na Slovensku. Preto sme ponúkali naše protilátky už začiatkom minulého roka aj slovenskej vláde s tým, že máme produkt, ktorý vyzerá nádejne. Ale nedostali sme pozitívnu odpoveď. Takže teraz hľadáme partnera, s ktorým by sme ich vedeli vyvíjať, keďže vývoj bioterapeutík je finančne náročný. Zatiaľ máme rozhovory s niekoľkými americkými firmami, ktoré sa takouto výrobou zaoberajú. Jedna zmluva je na spadnutie, takže pravdepodobne to bude v USA.

Biochemik Branislav Kováčech. Foto N – Tomáš Benedikovič

Kedy odhadom by mohli byť dostupné?

Pri veľmi rýchlom vývoji, a ak sa spojíme s firmou, ktorá má dobré výrobné kapacity, vieme ich dostať do klinických štúdií v priebehu pol roka.

Pandémia sa vyvíja veľmi rýchlo a na všetkom, čo sa týka covidu-19, pracujú množstvá vedeckých tímov. Ako ste pripravení na tieto preteky?

Vývoj sme začali v čase, keď bolo množstvo protilátok už v klinickom skúšaní, a napriek tomu sme sa dostali na špic pelotónu, keďže protilátok, ktoré sú schopné neutralizovať omikron, je veľmi málo. Myslíme si, že sme si správne zvolili druh protilátok aj miesta, na ktoré sa viažu. Preto veríme, že tie protilátky vydržia aj ďalšie zmeny vírusu a budú schopné chrániť ľudí ešte niekoľko rokov.

Pomáha diskusii s potenciálnymi partnermi, keď vám výsledky opublikuje prestížny vedecký časopis?

Debata je potom, samozrejme, jednoduchšia. Všetky publikácie vo vedeckých časopisoch prešli recenzným procesom. Čo znamená, že vám niekto ten výskum skontroloval a overil, či výsledky zodpovedajú tomu, čo hovoríte.

Liečba monoklonálnymi protilátkami má aj niekoľko nevýhod. Jednou z nich je, že pacientovi ich treba podať, kým má mierne príznaky ochorenia. Dá sa vyrobiť protilátka, ktorá by fungovala aj pri hospitalizácii?

V prípade covidu-19 tomu bráni podstata ochorenia. Jeho prvá fáza je závislá od infekcie vírusom a jeho množenia v epitelových bunkách. Kým druhá časť, ktorá prebieha u pacientov s ťažkými príznakmi, už ani veľmi nezávisí od prítomnosti vírusu. Ide tam skôr o prehnanú reakciu imunitného systému.

Ďalšou nevýhodou je podanie. Protilátky sa podávajú vnútrožilovo, takže človek musí navštíviť lekára. Vedci z MIT však minulé leto vytvorili pilulku, do ktorej by sa monoklonálne protilátky dali zabaliť. Kedy by niečo také mohlo byť dostupné a fungovalo by to aj na váš produkt?

Prístupy, ktoré vedia aplikovať monoklonálne protilátky, sa vyvíjajú a je ich niekoľko. Pre respiračné ochorenia sa testuje aj podávanie inhaláciou, čiže intranasálne.

Monoklonálne protilátky musí podať zdravotník. Na fotografii centrum, ktoré ich podávalo v USA. Foto – TASR/AP

Čiže podobne ako bežným sprejom proti nádche?

Takmer. Sú to špecifické spreje, ktoré vedia vytvárať maličké kvapky. Tým pádom dostanú protilátku až do pľúc. Takýmto podaním by sa oproti vnútrožilovému dali 10- až 100-násobne znížiť množstvá protilátok, ktoré by sme potrebovali. To by znížilo cenu, ale najväčšou výhodou by bolo podávanie, ktoré by ľudia zvládli doma. Aj my sme na začiatku chceli vyvíjať protilátky na intranasálne použitie, ale nakoniec sme sa rozhodli ísť inou cestou.

Kedy bude takéto dávkovanie dostupné?

Momentálne sa rozbiehajú firmy, ktoré chceli podávať intranasálnym sprejom protilátky proti chrípke. Zdá sa, že v priebehu roka by mohli začať prvé klinické skúšky, takže v priebehu dvoch rokov by to mohlo byť na trhu.

Vrátim sa k cene, v porovnaní s antivirotikami sú monoklonálne protilátky o dosť drahšie. Prečo nepoužívame iba tie lacnejšie lieky?

Antivirotiká sú omnoho lacnejšie a podávajú sa väčšinou vo forme tabletiek, čo je veľkou výhodou. Problém je, že sú to malé chemické látky a majú nízku špecificitu. Tým pádom sa okrem svojho cieľa vedia viazať aj na iné proteíny v ľudskom tele. To sa prejavuje v podobe relatívne vysokých nežiaducich účinkov. Najmä problémami s pečeňou či obličkami.

Monoklonálne protilátky sú veľmi presné a rozpoznávajú len svoj cieľ, nebudú sa viazať nikam inam. Ich nevýhodou je, že sú drahé, omnoho ťažšie sa vyrábajú a podávanie je momentálne buď intravenózne, alebo subkutánne (injekcia do tukovej vrstvy tesne pod kožu, pozn. red).

O monoklonálnych protilátkach sa vo veľkom začalo hovoriť až počas pandémie. Používala sa takáto liečba už pred ňou?

Používajú sa od 80. rokov. Napríklad na onkologické ochorenia ako rakovina prsníka či autoimunitné ochorenia ako skleróza multiplex. Naša firma sa zaoberá výskumom neurodegeneratívnych ochorení a primárne sme zameraní na Alzheimerovu chorobu. Vyvinuli sme monoklonovú protilátku, ktorá vie liečiť Alzheimerovu chorobu, a na jej základe aj vakcínu, ktorá odstraňuje patologické proteíny z mozgu pacientov. Oba produkty sú momentálne vo fáze výskumu a klinického testovania.

Príprava testovania monoklonálnych protilátok proti rakovine prsníka (1980). Ilustračné foto – Wikipédia/Linda Bartlett (public domain)

V minulosti vaša firma pracovala aj na vakcíne proti covidu. Pokračujete ešte v tomto výskume, alebo sa sústredíte už len na monoklonálne protilátky?

Na základe toho, ako prebiehal vývoj vakcín vo svete, sme od tohto plánu ustúpili. Pfizer, AstraZeneca a Moderna zvalcovali svet, takže sme už pre seba nevideli veľa priestoru. Protilátky sa nám zdali zaujímavejšie aj z toho hľadiska, že ľudia, ktorých bude koronavírus ohrozovať ťažkým priebehom, tu budú stále a budú potrebovať nejakú liečbu.

Ako sa podľa vás bude pandémia vyvíjať v priebehu nasledujúcich mesiacov?

Je to skôr otázka pre veštca. Ale z toho, čo sme videli v minulých priebehoch pandémie, očakávam, že vlna omikronu zrejme čoskoro prejde. V lete sa situácia znova uvoľní a na jeseň príde ďalšia vlna a možno aj iný variant.

Branislav Kováčech

Je biochemik. Venuje sa najmä vývoju imunoterapeutík na liečbu neurodegeneratívnych ochorení, zvlášť Alzheimerovej choroby, a ich výrobe pre klinické skúšanie. Pôsobí v spoločnosti AXON Covidax, Axon Neuroscience R&D Services SE a na Neuroimunologickom ústave Slovenskej akadémie vied.

Máte pripomienku alebo ste našli chybu? Prosíme, napíšte na pripomienky@dennikn.sk.

ESET Science Award

Koronavírus

    Lieky proti covidu

    Ako liečime covid: veľký prehľad používaných a sľubných liekov

    Podcasty Denníka N

    Príroda

    Rozhovory

    Veda, Zdravie

    Teraz najčítanejšie