Denník N

K vzniku reumy môže prispieť fajčenie, rozvrat mikroflóry či paradentóza. Presnú príčinu však stále nepoznáme, hovorí vedkyňa

Vedkyňa Kristína Macáková. Foto N - Tomáš Benedikovič
Vedkyňa Kristína Macáková. Foto N – Tomáš Benedikovič

➡️ Počúvanie podcastov Denníka N je najpohodlnejšie v aplikácii Denníka N. Zvuk Vám nepreruší, ani keď zmeníte stránku, a počúvať môžete aj bez pripojenia na internet. Sťahujte kliknutím sem.

Tento text načítal neurálny hlas. Najlepšie sa počúva v aplikácii Denník N, aj s možnosťou stiahnutia na počúvanie offline. Našli ste chybu vo výslovnosti? Dajte nám vedieť.

[25 rozhovorov o slovenskej vede v knižnej podobe – to je novinka Ako chutí tarantula? reportérky Zuzany Vitkovej.]

Molekulárna biologička Kristína Macáková sa na Univerzite Komenského venuje hľadaniu príčin vzniku reumatoidnej artritídy. Najväčší potenciál výskumu momentálne vidí v prevencii, ktorá by umožnila nájsť pacientov ešte predtým, než im prepuknú bolestivé príznaky ochorenia.

„Či už to bude spolupráca reumatológov a zubárov alebo reumatológov a všeobecných lekárov, ktorí teoreticky budú vedieť zachytiť pacientov včas. Keby sme to spojili aj s vedným výskumom, tak by sme sa podľa mňa vedeli pohnúť dopredu a pomôcť budúcim a súčasným pacientom,“ hovorí vedkyňa.

V rozhovore sa okrem iného dočítate:

  • ako reuma po tele migruje;
  • čo si vedci myslia o tom, že oveľa častejšie postihuje ženy;
  • čo má so vznikom reumy paradontóza či rozvrat črevnej mikroflóry;
  • aké náznaky si na svojom tele treba všímať.

Tento článok si môžete prečítať vďaka ESET Science Award – oceneniu, ktoré podporuje výnimočnú vedu na Slovensku. 

Keď sa povie reuma, ako prvá asociácia mi napadne socha barlolámača v Piešťanoch. Vieme dnes reumu liečiť tak efektívne, aby človek „mohol zlomiť barly“?

Momentálna liečba je tá najlepšia a najefektívnejšia, ktorú mohli pacienti s reumatoidnou artritídou doteraz mať. Vie zabezpečiť veľmi kvalitný život, no problémom je, že nezaberá u všetkých pacientov rovnako a je veľmi silná, čiže je to, ako keby sme kladivom zabíjali veľmi malý klinček. Aby sme týmto pacientom tlmili zápal, potláčame im imunitný systém na rôznych úrovniach. Pacienti potom môžu byť náchylnejší na rôzne vírusové alebo bakteriálne ochorenia.

Ľudové pomenovanie „reuma“ zahŕňa viac ako 150 ochorení. Čo z toho je reumatoidná artritída?

Artritis znamená zápal kĺbov. Čiže je to tok zapálenia, ktorý sa začína od malých kĺbov a prechádza do tých väčších. Nedostatočná liečba potom prechádza aj do rôznych iných systémových postihnutí a zápal sa predsunie do celého tela.

Reuma sa často spája so seniorským vekom, no podľa štatistík Svetovej zdravotníckej organizácie je len 55 % pacientov starších ako 55 rokov. V akých obdobiach života táto choroba najčastejšie prepukáva?

O reumatoidnej artritíde vieme, že postihuje aj mladých ľudí, to je takzvaná juvenilná artritída. Je teda nejakým celkovým nedorozumením, že väčšina ľudí si s reumou predstaví staršieho človeka, ktorý má pokrivené končatiny alebo prsty. V tom staršom veku vidíme prvé známky reumatoidnej artritídy okolo štyridsiatky-päťdesiatky. U žien takisto často prepukáva po menopauze. Ale sú hypotézy, že reumatoidná artritída sa začína už dávno pred tým, ako sa prejaví. Problém je, že nevieme prečo. My vidíme až následky procesov, ktoré sa odohrali pred nástupom, a tie sa snažíme vyskúmať.

Foto – TASR/Lukáš Grinaj

Čiže zápalové procesy sa v tele začnú odohrávať oveľa skôr, než sa prejavia príznaky?

Áno. V momente, keď pacienti prídu do ambulancie s tým, že ich niečo bolí, už majú nejaký zápal a nasadzuje sa im liečba. Vtedy je už neskoro na prevenciu, pretože choroba naplno vypukla a už ju len potláčame, aby nešla ďalej.

Keby sme vedeli identifikovať prvotné zápalové procesy v tele, mali by pacienti lepšiu prognózu?

Určite áno. Predstavujem si to tak, že by sme zablokovali dráhu, ktorá vedie k tvorbe reumatoidnej artritídy. Túto dráhu však nepoznáme. Okolo toho stojí celý náš výskum, v ktorom sa tú príčinu snažíme nájsť. Pokiaľ nájdeme príčinu a vieme, čo ju spúšťa, vieme nájsť skoré markery ukazujúce, ktorí pacienti budú mať po päťdesiatke reumatoidnú artritídu, a tak ich vieme vyselektovať. Potom je už na ďalšom výskume, ako by sa reumatoidná artritída blokovala. Ale aj dnes platí, že čím skôr ochorenie odhalíme, tým majú pacienti lepšiu prognózu.

Podľa štatistík postihuje táto choroba zo 70 % ženy. Sú nejaké hypotézy, či na to vplývajú hormonálne zmeny, alebo prečo sú ženy týmto zápalovým ochorením kĺbov ohrozené viac?

Sú hypotézy, že v tom zohrávajú úlohu testosterón, estrogén alebo progesterón (pohlavné hormóny – pozn. red.). Aj to je ešte len v bode skúmania. No z pozorovania jasne vidíme, že u žien sa ochorenie vyskytuje omnoho viac po menopauze. Takže pohlavné hormóny v tom takmer určite budú zohrávať nejakú rolu, keďže vidíme veľký rozdiel v prevalencii tejto choroby medzi ženami a mužmi.

Pri hľadaní pôvodu reumy veda uvažuje o kombinácii genetickej predispozície, bakteriálnej infekcie či dokonca o cigaretovom dyme. Ako na to, či sa niekomu zapáli kĺb, vplýva baktéria alebo cigarety?

Vyzerá to, že všetko sa točí okolo nášho imunitného systému a toho, čo ho podnecuje. Samozrejme, nepôjde o každú jednu baktériu, s ktorou sa stretneme. Sú tam vyselektované typy baktérií, ktoré môžu byť povedzme v črevách. Napríklad rozvrat črevnej mikroflóry potom vplýva na naše vlastné imunitné bunky, napríklad podnecuje väčšiu produkciu protilátok, ktoré následne vytvoria zápal. Môže tam prísť aj k nejakému inému rozvratu alebo samotná baktéria svojou prítomnosťou vyprodukuje neželané proteíny, na ktoré sa zmeriavame vo výskume my – takzvané citrulinované proteíny. Práve citrulinované proteíny sú zdrojom tvorby charakteristických protilátok počas reumatoidnej artritídy, ktoré stoja za prítomnosťou zápalu.

Čo sa týka fajčenia a cigaretového dymu, niektoré štúdie opísali, že vedie k zvýšenej produkcii týchto citrulinovaných proteínov, ktoré sú jedným z kľúčových bodov vo vzniku reumatickej artritídy.

Ako si môžeme predstaviť rozvrat červenej mikroflóry a ako sa mu dá zabrániť?

Toto je skôr otázka na mojich kolegov, ktorí sa jej venujú. Ale zjednodušene povedané, k rozvratu môže dôjsť napríklad pri užívaní niektorých liečiv, pri rôznych zápalových ochoreniach, ako je povedzme Crohnova choroba, ulcerózna kolitída, poruchy prijímania potravy, či pri jednotvárnej strave, ktorá podmieňuje výskyt iba jedného typu mikroflóry.

Vy ste sa vo výskume zamerali aj na takzvané neutrofily. O aké bunky imunitného systému ide?

Pre väčšinu ľudí sú známe ako biele krvinky, čiže bunky, ktoré nás ochraňujú. Keď narazia na nejaký patogén, niečo cudzie v organizme alebo niečo, čo ich dráždi, majú tri spôsoby, ako naše telo ochrániť. Jedným z nich je netóza. Vtedy neutrofil sám seba obetuje a vypustí celé svoje vnútro na patogén, aby ho zaobalil. Jeho vnútro tvorí net (neutrofilová extracellárna pasca) a môžeme si to predstaviť, ako keby hodil na patogén veľkú rybársku sieť, v ktorej ho potom môžu pohltiť iné bunky. Celý tento proces netózy sa deje aj za bežných podmienok, ale pri reume sa práve tento systém ukazuje ako kľúčový, pretože vedie k tvorbe proteínov, čo opäť vedú k tvorbe charakteristických reumatoidných protilátok.

Ilustračné foto: neutrofil (žltej farby) pohlcuje baktériu antraxu. Zdroj – Wikipedia/Volker Brinkmann (CC BY 2.5)

Čiže neutrofily hádžu svoju siete aj na zdravé bunky v kĺboch?

Myslím, že tu nepôjde o samostatnú bunku. Nás zaujíma, čo vedie k tomu, aby sa zvýšil proces tvorby netov, pretože počas neho prebieha spomenutá citrulinácia (citrulín je proteín, voči ktorému vznikajú protilátky, ktoré sú jedným zo základných diagnostických markerov pre reumatoidnú artritídu). Čiže takto selektujeme pacientov na tých, ktorí majú protilátky voči citrulínu, sú v rámci reumy rizikoví alebo ju už majú. Tak sme si spojili to, že nety podnecujú vysokú tvorbu citrulínov, s tým, že pri reume je veľmi dôležitá tvorba protilátok voči nim, a tak vznikla celá táto hypotéza. Ale prečo sa nety tvoria alebo prečo sú citrulíny kľúčové, to ešte stále zisťujeme.

Ako sa citrulíny v tele tvoria?

Citrulinácia je postranslačná modifikácia, ide o zmenu jednej aminokyseliny na druhú (arginín za citrulín) v zložení proteínu. Deje sa to hlavne pre to, aby sa DNA, ktorá tvorí sieť neutrofilu, mohla rozpliesť a dostať sa von. Problémom je, že pri vylúčení netov dochádza aj k zvýšenej prítomnosti/koncentrácii citrulínov. Práve tieto citrulíny sú potom inými neutrofilmi rozoznávané ako niečo cudzie, ďalšie neutrofily na ne „hádžu pasce“ a celé sa to zacyklí.

Prečo tento proces prebieha práve v kĺboch?

Sú teórie, že sa to nemusí začínať priamo v kĺboch. Niečo sa môže stať roky predtým, ako kĺby začnú bolieť. Sú hypotézy, že rizikovú skupinu pri reumatoidnej artritíde tvoria ľudia, ktorí mali v minulosti periodontitídu (zápalové ochorenie ďasien – pozn. red.) a v tele konkrétnu baktériu zvyšujúcu túto citrulináciu. Rokmi sa potom tieto nety a citrulíny kumulovali, až kým nedošlo k zapáleniu kĺbov a vzniku samotnej reumy.

Kristína Macáková v laboratóriu. Zdroj: archív K.M,

Ako ďaleko ste od takýchto hypotéz k výsledkom, ktoré môžu pomôcť reálnym pacientom?

V rámci toho výskumu testujeme samotnú hypotézu, či sú neutrofily spojené s reumou, a testujeme to tak, že sa ich snažíme vypnúť. Keď neutrofily vypneme tak, aby nevedeli produkovať nety, znížime aj koncentráciu citrulínov. Po zablokovaní sa pozeráme, aké to má následky, teda či sú kĺby zapálené alebo nie. Takže teraz len testujeme, či sú za tým všetkým neutrofily.

Ak sa to potvrdí, budeme skúmať, či je geneticky dané, že u daného človeka neutrofily budú odpovedať vo forme zvýšenej tvorby netov, alebo majú na to vplyv baktérie či ich zvyšky v našej plazme, prípadne či ide o proces, ktorý sa v našom tele pomaličky kumuloval. Na tieto otázky ešte nemáme stopercentnú odpoveď.

Keby ste potvrdili, že toto naozaj stojí za vznikom reumatoidnej artritídy, čo by to znamenalo pre pacientov, liečbu a prevenciu ochorenia?

Keď už príde pacient so zapálenými kĺbmi alebo s inými prejavmi, dostane veľmi účinnú liečbu. Čiže liečba ako taká je veľmi dobrá. Zamerať sa musíme na prevenciu. Tam sa dostávame k problému, a to včasným biomarkerom ochorenia. To znamená, že by sme museli nájsť niečo, čo by nám povedalo, že tento pacient bude mať v budúcnosti reumatoidnú artritídu (napríklad zvýšený počet neutrofilových proteínov). Je problém vyselektovať niekoho, koho ešte nič nebolí, je nefajčiar, genetická analýza sa nerobí u každého, čiže nevieme zistiť genetickú predispozíciu, a v rodine sa žiadna reumatoidná artritída nevyskytla. Selekcia je teda naozaj náročná. Takže samotná prevencia a nájdenie nových preventívnych markerov by pacientom veľmi pomohli. Vedeli by sme ich tak zachytiť z veľkej skupiny populácie dávno pred tým, než ich niečo začne bolieť.

Reumatoidná artritída je zatiaľ neliečiteľná a progredujúca choroba. Keby ste vedeli budúcich pacientov zachytiť pred prepuknutím bolestivých príznakov, dali by sa úplne zastaviť alebo výrazne oddialiť?

Ťažko na toto odpovedať, ale ak by sa nám podarilo nájsť presný kľúč, ktorý to spôsobuje, a vedeli by sme ho zastaviť, tak by bolo dosť možné, že by pacienti nedošli do stavu, v ktorom majú postihnutie na úrovni celého tela, ktoré môže viesť napríklad ku kardiovaskulárnym chorobám. Artritída sa totiž netýka len pohybového aparátu, ale ak je neliečená, vedie až k dvojnásobne väčšiemu riziku rozvoja kardiovaskulárnych chorôb.

Pretože v tele bez prestávky prebieha zápal alebo v dôsledku chronickej bolesti, ktorá zvyšuje stres?

Je dosť možné, že za tým bude práve vnútorný zápal, ktorý prebieha z dôvodu prítomnej reumatoidnej artritídy. Z tohto dôvodu zápal môže ovplyvniť procesy na úrovni aterosklerózy a neskôr tak viesť k rozvoju kardiovaskulárnych chorôb.

RTG ruky pri reumatoidnej artritíde. Zdroj – Wikipedia/Bernd Brägelmann Braegel (CC BY 4.0 Deed | Attribution 4.0 International)

Ochorenie okrem bolestí kĺbov a kardiovaskulárnych problémov napáda aj pľúca, kožu a vo všeobecnosti skracuje život v priemere o 10 rokov. Ako po tele migruje?

Môžu byť za tým samotné imunitné bunky, nielen neutrofily, ale aj zápalové mediátory – cytokíny. To sú malé molekuly, ktoré migrujú po tele. Práve táto migrácia a stále prítomný nepotlačený zápal môžu prerásť do ešte väčšieho zápalu a poškodiť tak iné orgány.

Cytokíny si pamätám z pandémie koronavírusu. Ide o bunky, ktoré odpovedajú na zápal, niekedy to v odpovedi preženú a to nás môže zabiť?

Neoznačila by som ich ako bunky, skôr ide o molekuly. Čiže nejaká plávajúca látka, signál, ktorý migruje po systéme a privoláva imunitné bunky v zmysle: „Aha, tu je zápal, poď sem pracovať.“

Reumatoidná artritída v tele väčšinou napáda najprv malé kĺbiky a potom sa presúva k tým väčším ako kolená či lakte. Prečo je postupnosť takáto?

Predstavujem si to tak, že ak je v tele malé množstvo neutrofilov a ich netov a citrulínov, tak najprv zapália malý kĺb. Pokiaľ nedôjde k liečbe, naakumulujú sa tam a zapália väčší kĺb a tak ďalej. Čiže prejde to systémom z malého neliečeného kĺbu napríklad v prste do väčšieho kĺbu a časom to postupuje. Neskôr dochádza aj k poškodeniu chrupavky či kostí a ten zápal zase len zväčšuje privolanie cytokínov a imunitných buniek, ktoré ich postupne rozožierajú. A keď rozožerú menšiu časť, presunú sa opäť na väčšiu.

Aké náznaky, že by mal človek vyhľadať lekára, si treba na svojom tele všímať?

Okrem opuchnutých hánok sa môžu u pacientov vyskytovať také hrčky pri kĺboch alebo pod kožou. Ako ďalší príznak sa často uvádza stuhnutosť svalov a kostí po zobudení. Pacientom ráno nejaký čas trvá, kým sa rozhýbu a dostanú sa do funkčného stavu.

Prečo dochádza k stuhnutosti a najnepríjemnejším fázam ochorenia práve ráno?

Ide o proces, ktorý je predmetom skúmania. Určite to súvisí s tým, že človek sa nehýbe, je v polohe ležmo a zrazu ráno rozhýbe celý aparát, no neviem vám presne odpovedať, aký patomechanizmus k tomu môže viesť.

Z možných vinníkov reumatoidnej artritídy sme ešte nespomenuli paradontózu. Ako spolu súvisia zuby a kĺby?

Pokiaľ nebola paradontóza zapríčinená zlou hygienou, dôvodom môžu byť napríklad premnožené baktérie v ústach, ktoré zasa spôsobujú už spomínanú citrulináciu. Je teda dosť možné, že keď mám 20 rokov nejaký problém v ústnej dutine, napríklad premnoženú baktériu, ktorá vedie k zvýšenému výskytu citrulínov, pasce s citrulínmi sa môžu naakumulovať a po niekoľkých rokoch spôsobia, že budem mať reumatoidnú artritídu. Ale toto všetko je stále len predmetom skúmania.

Rozumiem, že zatiaľ je to hypotéza, ale viem tomu nejako zabrániť lepšou starostlivosťou o zuby?

O ústnu dutinu sa treba dobre starať v každom prípade. Čo sa týka selekcie mikroflóry a spôsobov, ako sa zbaviť týchto zlých kmeňov baktérií, to je skôr otázka na stomatológov.

So svojím výskumom ste v septembri vyhrali súťaž prelomových výskumov Falling Walls Lab Slovakia 2023. Čo to znamená pre jeho potenciál do budúcnosti?

Verím, že sa vďaka tomu reumatoidná artritída dostane viac do povedomia a že sa na reumu bude pozerať nielen ako na chorobu, ktorá postihuje starších ľudí a ktorej nevieme zabrániť. A že to možno osloví aj iných vedcov, ktorí hľadajú tému, ktorá by ich nadchla, a pridajú sa do nášho tímu.

Kristína Macáková postúpila do medzinárodného kola súťaže Falling Walls, ktoré sa bude konať v Berlíne. Zdroj – archív K.M.

Ako víťazka ste postúpili do medzinárodného finále súťaže. Ako bude prebiehať?

Slovensko budem reprezentovať v Berlíne, kde sa toto medzinárodné kolo pravidelne koná. Názov súťaže Falling Walls (z angl. padajúce múry – pozn. red.) je totiž odvodený od pádu Berlínskeho múru. Na celosvetovom kole vystúpi sto reprezentantov z rôznych krajín, ktorí sa zaoberajú širokým spektrom tém: od fyzikálnych cez environmentálne až napríklad po covid. Pre náš výskum to znamená viac pozornosti pre reumatoidnú artritídu, pretože si myslím, že je trošku zapadnutá medzi ostatnými chorobami. Berie sa ako niečo, čo buď mám, alebo nemám, a nedokážem tomu predchádzať. Takže som rada, že takto sa môže dostať do popredia.

Kde momentálne vidíte najväčší potenciál ďalšieho výskumu?

V prevencii. To znamená, že chceme hľadať pacientov ešte predtým, ako to celé prepukne. Či už to bude spolupráca reumatológov a zubárov, alebo reumatológov a všeobecných lekárov, ktorí teoreticky budú vedieť zachytiť pacientov včas. Keby sme to spojili aj s vedným výskumom, tak by sme sa podľa mňa vedeli pohnúť dopredu a pomôcť budúcim a súčasným pacientom.

Vedeli by sme pri skorej diagnostike chorobu zastaviť tak, že tie zápaly vôbec nevzniknú?

To by bol ideál, keď sa príde na príčinu a otestuje sa. Či to naozaj bude tak fungovať, či tú dráhu alebo podnet budeme vedieť úplne vyradiť alebo predísť tomu, aby neviedli k zápalu, je zatiaľ veľmi ťažké predpovedať. Príčinou môže byť napríklad genetika spojená s environmentálnymi faktormi. A genetiku veľmi ťažko odstránime. Pokiaľ sú naše neutrofily geneticky nastavené tak, že budú robiť viac pascí a budú viesť k citrulinácii, asi si ťažko nahradíme svoje vlastné imunitné bunky. Ale pokiaľ bude tá príčina zápalov odstrániteľná alebo danú dráhu budeme vedieť vypnúť bez vedľajších účinkov, verím, že budeme vedieť predísť zápalom aj všetkým ostatným dôsledkom reumatickej artritídy.

Čiže aby sme nedávali falošnú náhľadu niekomu, kto týmto ochorením trpí, ako ďaleko sme, ak sa vaše hypotézy potvrdia, od pomoci pacientov?

Všetky tieto veci sú na rozhraní buď in vitro testovania, alebo animálnych modelov. Takže netestujeme na pacientoch. Ak by sa nám v tom niečo podarilo, tak samotný výskum a klinické skúšania nového lieku trvajú okolo 20 rokov. Čiže určite to nebude zajtra ani budúci mesiac.

Často sa hovorí, že ľudia, ktorí majú reumu napríklad v kolene, vedia predpovedať zmeny počasia. Sú zápalové procesy ozaj silnejšie, keď sa mení počasie?

Viem, že sa hovorí, že keď ľudí láme v lakti, bude pršať. No hovoria to aj pacienti, ktorí sú po zlomeninách. Takže možno to úplne nesúvisí s reumatickou artritídou.

Kristína Macáková

Je molekulárna biologička. Pôsobí na Ústave molekulárnej biomedicíny IMBM Lekárskej fakulty Univerzity Komenského, kde sa venuje výskumu reumatoidnej artritídy. V minulosti stážovala na Harvardovej univerzite v Bostone. V súvislosti so zápalom sa venuje aj gynekologickým témam. Je víťazkou súťaže Falling Walls Lab Slovakia 2023 a Slovensko bude reprezentovať na medzinárodnom finále v kategórii Emerging Talents.

Ako si budovať hlboké vzťahy bez osamelosti? Kúpte si knihu Umenie blízkosti – rozhovory Moniky Kompaníkovej s psychológom Jánom Hrustičom.

Máte pripomienku alebo ste našli chybu? Prosíme, napíšte na [email protected].

Cesta k zdraviu

ESET Science Award

Rozhovory

Vedecký podcast N2

Veda, Zdravie

Teraz najčítanejšie