Dokáže genetické inžinierstvo zvíťaziť nad jednou z najnebezpečnejších rakovín?

Tento blog je skrátenou verziou témy, ktorú diskutujem v podcaste Pravidelná Dávka, kde spolu s Jakubom Betinským a Andrejom Zemanom rozoberáme zaujímavé témy z oblasti filozofie, vedy, náboženstva, bioinžinierstva, či syntetickej biológie. Celý podcast si môžete vypočuť TU. 

Glioblastoma multiforme, alebo glioblastóm, je tým najbežnejším a zároveň bohužiaľ najsmrteľnejším primárnym mozgový nádorom. Toto nádorové ochorenie postihuje približne troch ľudí zo sto tisíc. Pri súčasnej štandardnej liečbe polovica ľudí, u ktorých je tento nádor diagnostikovaný, prežijú menej ako 15 mesiacov a iba 2 percentá ľudí prežijú 5 rokov.

Nedávne výskumy so snahou o anti-angiogénnu terapiu, ktorá sa snaží zabrániť nádoru vytvárať si vo svojom okolí cievy, zlepšili výsledky len málo. To znamená, že nové liečebné postupy sú naozaj veľmi potrebné. Preto sa v tomto blogu budeme venovať výskumu, ktorý bol nedávno publikovaný  v časopise EMBO Molecular Medicine a ktorý bol vedený Dr. Aminom Hajitou zo School of Medicine na Imperial College London.

Pri chemoterapii,  teda liečbe, ktorá zabíja bunky, či bráni ich množeniu sa využíva  napríklad Temozolomid (TMZ), ktorý je veľmi dobre tolerovaný a tiež sa dokáže dostať do mozgu, čo mimochodom nie je jednoduché. Telo je totiž príliš inteligentné na to, aby si do mozgu pustilo len tak hocičo.  Krvný obeh a mozog od seba oddeľuje membrána, ktorá bráni prístupu množstva molekúl či buniek do mozgu. Ešte kým sa spýtate, alkohol dokáže cez túto membránu v pohode prejsť, takže staré tvrdenie „alkohol mu stúpol do hlavy“ nie je vôbec nepresné!

Takže chemoterapia veľmi nefunguje, glioblastóm je nebezpečný, čo teda s tým? Vedci okolo Dr. Hajitou si povedali, že kombinácia chemoterapie prostredníctvom TMZ a génovej terapie by mohla priniesť silný kombinovaný efekt voči glioblastómu. Poďme si teda veľmi, veľmi zjednodušene povedať niečo o tom, čo to tá génová terapia je.

Ako vieme, gény sú základné jednotky dedičnosti, kusy DNA, ktoré v sebe skrývajú informácie potrebné na výrobu bielkovín, teda proteínov.

Každý gén si môžeme predstaviť ako „recept“, ktorý obsahuje „návod“ na prípravu toho alebo oného proteínu – hovorí nám kedy máme koľko pridať akej suroviny – v tomto prípade aminokyseliny – tak, aby nám na konci vznikol perfektný steak, či chutný koláč, teda v našom prípade funkčný gén. A naše bunky takto skladujú množstvo receptov!

Samozrejme, keby všetky naše bunky fungovali perfektne a produkovali všetky proteíny tak, ako treba, všetko by bolo fajn. Akurát niekedy sa stane, že vplyvom prostredia či chemických látok sa správna sekvencia DNA naruší, alebo zmení. Predstavte si, že v recepte na medovníky máte namiesto „100 g cukru“ napísané „100 g soli“. To by asi nebol bohvieaký koláč. Rovnako sa môže stať, že nejaký gén, ktorý je potrebný na dôležitú činnosť v bunke chýba.

Takže čo sa deje pri génovej terapii? Nuž pri génovej terapii do buniek vkladáme gény, ktoré buď kompenzujú efekt abnormálnych, pokazených génov, prípadne vyrábajú bunkám prospešné proteíny. Takto nám génová terapia môže pomôcť opraviť funkciu pokazeného, zle fungujúceho proteínu.

Vložiť do bunky gén, to však nie je len tak ako nasypať cukor do koláča. Gén, ktorý by sme len tak vložili do bunky v drvivej väčšine prípadov nebude fungovať. Preto potrebujeme nejaký ten špeciálny nosič, ktorý umožní génu v bunke sa správne uhniezdiť. A ako nosiče používame… vírusy. Génoví inžinieri upravia špecifický vírus tak aby u ľudí nespôsoboval ochorenie, vložia do neho cieľový gén, ktorý chceme dostať do bunky a následne ním infikujú bunku, ktorú chcú upraviť.

To je všetko síce pekné, ale načo mi je dobré vkladanie génov do nádoru? Nuž, ukazuje sa, že nádory sú mimoriadne chytré. Vezmime si napríklad spomínaný chemoterapeutický liek TMZ. Vieme, že tento liek dokáže zabíjať nádorové bunky. Popritom však tento liek  zároveň aktivuje, teda „zapína“ istý gén v nádorových bunkách, nazývaný Grp78, ktorý zvyšuje odolnosť buniek na rôzne chemoterapeutiká, medzi inými aj na TMZ, či dokonca na rádioterapiu (ožarovanie). To znamená, že v prípade, že ak použijeme len chemoterapiu či rádioterapiu, tak si nádor po čase na ne vypestuje odolnosť.

To neznie ako veľmi dobrá vyhliadka. Zvedavý výskumník sa však začne pýtať: Mohli by sme napríklad využiť procesy v nádorových bunkách tak, aby tieto bunky efektívnejšie zomierali po vložení istých génov? A mohli by sme toto všetko zrealizovať bez poškodenia zdravých mozgových buniek?

Výskumníci skúšali zrealizovať génovú terapiu glioblastómu posledných 24 rokov, no neúspešne. Problémom bolo to, že naše nosiče génov neboli schopné „útočiť“ výlučne na nádorové bunky a okrem toho neboli schopné vložiť tieto gény do buniek efektívne. A vďaka bariére medzi mozgom a krvným obehom bolo navyše problematické tieto nosiče dostať do mozgu.

Tím vedený Dr. Hajitou však použil iný tip nosičov, ktoré pochádzajú z vírusov napádajúcich jednobunkové organizmy, teda baktérie. Takéto vírusy sa nazývajú fágy. Výskumníkom sa podarilo zostrojiť také nosiče, ktoré sa špecificky dokážu viazať na nádorové bunky.

Okrem toho, títo vedci skúsili nádor preľstiť. Povedali si: vložíme do nádoru smrtiace gény, ktoré sa aktivujú, alebo „zapínajú“ práve produkciou Grp78. To znamená, že keď na na nádor aplikujeme smrtiaci liek TMZ, jeho bunky začnú zomierať a nádor bude v strese. Vďaka stresu nádor aktivuje gén Grp78 (konkrétne HSVtk), ktorý mu umožní vyhnúť sa zabitiu chemoterapiou. Grp78 však zapne iné gény a dráhy, ktoré do nádoru prostredníctvom génovej terapie vložíme (konkrétne HSVtk) – a tieto iné gény budú viesť k usmrteniu nádorových buniek smrti. Takže cielenej, chladnokrvnej a efektívnej bunkovej vražde sa nádor nevyhneš!

No a aký bol konečný efekt na prežitie myšiek? Bez použitia génovej terapie sa polovica myšiek dožila 54 dní od vloženia nádoru, pri samostatnom použití lieku TMZ sa polovica myšiek dožila 73 dní, pričom pri použití plnej kombinovanej liečby (teda TMZ plus génová terapia) sa polovica myšiek dožila až 84 dní. Výsledky tiež jasne ukazujú, že nádory prestali rásť, no tiež pozorovali ich zmenšovanie sa.

Ďalšou fascinujúcou vecou je to, že nosiče génov pomohli zabiť aj kmeňové rakovinové bunky, teda bunky, ktoré sa ešte nedelili do špecifických funkcií, no z ktorých sa stanú nádorové bunky. Je to dôležité preto, lebo práve tieto bunky umožňujú nádorom znova získať na sile v prípade, že sa akékoľvek bunky nepodarí odstrániť počas operácie. Samozrejme, vedci sú opatrní, ale naozaj sa zdá, že dosiahnuté pokroky sú obrovské.

V konečnom dôsledku je fascinujúce, že po 24 rokoch bádania sa vedcom podarilo objaviť spôsob, ako efektívne využiť génovú terapiu pri liečbe mozgových nádorov. Podľa Dr. Hajitou sa im v rámci výskumu podarilo vygenerovať fágy (nosiče), ktoré môžu byť až 100 krát efektívnejšie ako tie, ktoré použili v experimentoch! Momentálne ich plánujú využiť na liečbu mozgových nádorov u detí aj u dospelých vo Veľkej Británii aj v Európe. Držme im palce!

Čo si z tohto všetkého odniesť?

1. Génová terapia nám umožňuje opravovať bunky, prípadne ich úmyselne „pokaziť“ prostredníctvom cieleného vkladania génov.
2. Moderné bioinžinierske prístupy nám môžu poskytnúť liečbu na diagnózy, ktoré boli dlho, dlho takmer zaručene smrteľnými.
3. V medicíne a vo vede je dôležité nevzdávať sa – niekedy treba vytrvať aj 24 rokov, kým prídeme na správne riešenie.

Kredit za cool novinky patrí skvelým vedcom a inžinierom, kritika za chyby a nepresnosti patrí mne. Ak nájdete chybu, alebo ak vás zaujíma téma ďalej, píšte na [email protected].

Originálny článok publikovaný v EMBO Molecular Medicine.