Denník N

Ako budeme ďalej liečiť schizofrénie?

Niels Bohr vraj povedal: „Žiadny paradox – žiadny pokrok“. Myslím, že pre schizofrenológiu to platí kapitálne.

V titule článku hovorím o schizofrénii v množnom čísle nielen preto, že v psychiatrii klasifikujeme niekoľko druhov schizofrénií, ale aj preto, že téma 5th Schizophrenia International Research Society Conference bola „Deconstructing Schizophrenia Towards Targeted Treatment“, čo implikuje skryto vložený predpoklad, že je vlastne toľko schizofrénií, koľko ľudí, ktorí ňou trpia, a že liečbu by sme mali prísne individualizovať, teda šiť na mieru, aby bola čo možno najefektívnejšia. Nasledovným textom mám ašpiráciu oboznámiť i nie celkom vedecky podkutého čitateľa s najnovšími problémami a otázkami, riešenými členmi Medzinárodnej spoločnosti pre výskum schizofrénie na konferencii, ktorej som sa zúčastnil 2.-6. apríla 2016 v nádhernej a umením pretkanej Florencii.  

SCHIZOFRÉNIA 

Schizofrénia je chronická a ťažká duševná porucha, ktorá v akútnom štádiu môže viesť k narušeniu vnímania, myslenia, cítenia a správania, pričom jedinec stráca kontakt s realitou, a v obdobiach medzi epizódami môže postihovať osobnosť, intelektuálne a iné psychické funkcie človeka. Napokon môže viesť k rôznorodým trvalým poškodeniam a k zníženiu pracovného potenciálu jedinca, ako aj jeho schopností a možností zaradiť sa späť do spoločnosti. Môže sa to stať už v relatívne mladom veku, čo je aj dôvodom toho, prečo Emil Kraepelin schizofréniu kedysi nazýval dementia praecox, teda predčasná demencia, hoci deficity, ku ktorým vedie, sú úplne iného druhu, než tie, ktoré sa vyskytujú pri skutočnej demencii (o histórii pojmu a konceptu schizofrénie som dávnejšie napísal tento blog). Miera poškodenia a uzdravenia závisí nielen od konkrétneho druhu schizofrénie, ale aj od osobnosti a takzvaných premorbídnych charakteristík jedinca, od podpory zo strany jeho rodiny a najbližšieho okolia, od trvania neliečenej schizofrénie a od spolupráce so psychiatrom v užívaní medikamentóznej liečby.

Spomínal som, že rozoznávame niekoľko druhov schizofrénií. Ide napríklad o hebefrenickú schizofréniu, ktorej základnými črtami sú poruchy myslenia, tým pádom i reči a správania, ale aj emocionality, či katatonickú schizofréniu, ktorá sa okrem iného prejavuje aj rôznymi, niekedy až vyslovene bizarnými telesnými pohybmi a postojmi. Paranoidná schizofrénia je charakteristická výskytom bludov, teda porúch myslenia, kedy je človek presvedčený o niečom, čo sa nezakladá na skutočnosti, a halucinácií, kedy vníma podnety, ktoré v skutočnosti neexistujú. Simplexná schizofrénia je zas akoby psychóza bez produktívnych psychotických symptómov (napríklad bludov a halucinácií), vyvíja sa pomaly a plazivo už od detstva a objavuje sa pri nej ochudobnenie myslenia a sploštenie emocionality. Ak sa psychiater na základe zmiešaných alebo menej jasných symptómov nevie medzi spomenutými typmi rozhodnúť, stanoví diagnózu nediferencovanej schizofrénie. Reziduálna schizofrénia sa zas diagnostikuje u jedinca, ktorý mal psychotickú epizódu v minulosti, aktuálne však nemá žiadne halucinácie ani bludy, ale predsa sú u neho zjavné schizofrenické príznaky, ako nedostatky v emocionalite, v začatí alebo v udržaní na cieľ zameranej aktivity, nezvyčajné správanie a iné.

Triedenie schizofrenických príznakov 

V súčasnosti sa používa veľmi praktické a jednoduché delenie symptómov schizofrénie do štyroch hlavných skupín:

1. Pozitívne príznaky nie sú pozitívne preto, že by boli dobré, ale preto, že vyčnievajú, že sú niečím naviac, čo môžu zažívať pacienti so schizofréniou, ale nie zdraví ľudia. Ide o halucinácie, bludy, poruchy myslenia či pohybov.

2. Negatívne príznaky analogicky nie sú negatívne preto, že by boli zlé – i keď je pravda, že sa terapeuticky ovplyvňujú ťažšie – ale preto, že vďaka nim pacientom chýba niečo, čo zdraví ľudia zas majú. Patrí sem sploštenie emocionality (jeho vrcholom je apatia), sociálne stiahnutie, chudobnosť rečového prejavu (takzvaná alógia), neschopnosť tešiť sa z toho, čo človeku kedysi prinášalo radosť (anhedónia) a podobne.

3. Afektívne príznaky sú príznaky ako depresívna nálada, alebo naopak manická, príliš rozjarená, spojená s hyperaktivitou.

4. Kognitívne príznaky sú napríklad poruchy so zameraním alebo udržaním pozornosti, s pochopením informácií alebo ich využitím, či s pracovnou pamäťou. V súčasnej dobe sa o ne značne oživuje záujem, nakoľko sú to práve ony, ktoré človeka výrazne obmedzujú v jeho schopnostiach a pracovných i ľudských možnostiach.

Biologická podstata schizofrénie

Možno je nebezpečné vyjadrovať sa priam o „podstate“, nakoľko tak môžeme skĺznuť do esenciálneho chápania, v ktorom by bola schizofrénia raz a navždy daná, pričom by iba odzrkadľovala konkrétnu poruchu mozgu. V skutočnosti to však takto nie je, nakoľko mnoho ľudí, ktorí majú zmenenú štruktúru alebo funkciu mozgu, typickú pre schizofréniu, klinicky touto poruchou netrpí. Trebárs môže ísť o najbližších príbuzných pacienta so schizofréniou. Dôležité sú teda aj iné, než biologické faktory: v akom prostredí žijeme, koľko a aký druh stresov zažívame, či užívame rizikové psychoaktívne látky a podobne. Schizofrénia je ochorenie, ktoré má výraznú biologickú predispozíciu, avšak tá je len faktorom vyššej zraniteľnosti, ktorý sa na to, aby porucha prepukla, musí stretnúť s psychosociálnymi, či chemickými (drogy) podnetmi. Tento model vzniku ochorenia sa v psychiatrii nazýva model vulnerability a stresu. Miera a charakter biologickej predispozície a stresu je veľmi variabilná, individuálna a podieľa sa aj na variabilite klinického obrazu. Podiel genetických faktorov na vznik ochorenia sa odhaduje na 68-89%, takže je skutočne vysoký.

Dopamín na synaptickej štrbine.
Obr. 1. Na obrázku vidíme presynaptické neuróny, z ktorých sa uvoľňuje dopamín na postsynaptické neuróny, umiestnené v striate, pričom dopamín pôsobí na D1 receptory neurónov, ktoré obsahujú kyselinu gama-aminomaslovú (GABA), substanciu P (SP) a dynorfín (Dyn), alebo na D2 receptory neurónov, ktoré obsahujú kyselinu gama-aminomaslovú a enkefalín (respektíve PPA, teda preproenkefalín). Zrniečka v synaptickej štrbine znázorňujú uvoľnený dopamín. Tento neuromediátor sa prečerpáva späť do presynaptického neurónu pomocou dopamínového transportéra (DAT). VAT je zas vezikulárny monoamínový transportér, pomocou ktorého sa dopamín koncentruje do vezikulárneho vačku, z ktorého sa po príslušnom podnete uvoľní. Obrázok upravený podľa Phys Rev.

Pre farmakologické prístupy k schizofrénii je zatiaľ centrálnym terčom neurotransmiter dopamín. Neurotransmiter je chemická látka, vlastná mozgu, ktorá umožňuje chemický prenos elektrického vzruchu medzi neurónmi, teda neurotransmisiu. Tá sa odohráva v štruktúre, v ktorej sa do tesnej blízkosti dostávajú dva neuróny, respektíve ich časti. Táto štruktúra sa nazýva synapsa. Spája sa v nej presynaptický neurónpostsynaptickým neurónom, medzi ktorými je synaptická štrbina. Práve do nej sa uvoľní neurotransmiter, aby mohol pôsobiť na svoje receptory v postsynaptickom neuróne. Ide o usporiadané bielkoviny, ktoré sa nachádzajú na membráne nervovej bunky a ktoré špecificky viažu neurotransmitery. Po ich naviazaní dochádza k istej bunkovej odozve. Ak hovoríme o dopamíne, tak ide o neurotransmiter, ktorý pôsobí na dopamínové receptory, ktorých je päť druhov (D1 až D5), pričom tie sa radia do dvoch rodín (D1 a D2).

Neurobiologicky súvisia pozitívne príznaky s hyperaktivitou dopamínového systému v podkôrových okruhoch mozgu, respektíve v jednom z nich, ktorý nazývame mezolimbický systém. Negatívne a kognitívne príznaky súvisia skôr s nedostatočnou dopamínovou aktivitou v kôrovom okruhu, pre ktorý máme pomenovanie mezokortikálny systém. Pozitívne príznaky môžu vymiznúť po farmakologickej blokáde D2 receptorov v mezolimbickom systéme (pretože tam je dopamínová hyperaktivita, ktorá k nim vedie), kým negatívne a kognitívne príznaky sa liečia ťažšie, pričom blokáda D2 receptorov pre ne nie je dobrou stratégiou, pretože by ich ešte zhoršovala, nakoľko v kôre je dopamínová hypoaktivita. Namiesto toho by bolo vhodné použiť liek, ktorý síce blokuje D2 receptory v mezolimbickom systéme, ale neblokuje D1 receptory v mezokortikálnom systéme, respektíve, ktorý ich nepriamo stimuluje. Presne to robia druhogeneračné antipsychotiká, ako napríklad risperidón, na rozdiel od prvogeneračných antipsychotík, ako je haloperidol, ktorý skôr blokuje D2, a to výrazne.

Hyper a hypo - aktivita
Obr. 2. Kým hyperaktivita dopamínu v podkôrovom mezolimbickom systéme podmieňuje pozitívne príznaky schizofrénie, jeho hypoaktivita v kôrovom mezokortikálnom systéme vedie k negatívnym a kognitívnym príznakom. Obrázok upravený podľa CNSforum.com.

Samozrejme, ak by sme chceli premýšľať vedecky, zmeny v spomenutých systémoch nie sú príčinou schizofrénie. Sú to len neurobiologické deje, ktoré ju sprevádzajú. Príčina je neurovývojová, súvisí so zraniteľnosťou mozgu, ktorá vzniká počas vývoja, mnohí autori tvrdia, že už vnútromaternicového. Ak si uvážime, že ochorenie prepukne v mladosti a skorej dospelosti, tak medzi vývojom mozgu po počatí, či jeho zrením po narodení, a adolescenciou, je obrovská časová medzera, v ktorej sa odohrávajú kľúčové zmeny mozgu. Zatiaľ im len veľmi málo rozumieme.

PODNETY Z 5. KONFERENCIE MEDZINÁRODNEJ SPOLOČNOSTI PRE VÝSKUM SCHIZOFRÉNIE 

Informácie o pretriasanej konferencii nájdete tu. Snáď nemôže byť ani lepšie miesto, kde spojiť vedu a umenie dohromady, než je úchvatná Florencia. Samozrejme, nedostal som sa na každú prednášku, program som si vyberal podľa svojich možností a priorít, takže odzrkadľoval môj aktuálny záujem. Z tohto hľadiska je aj táto moja správa akiste obmedzená. Na druhú stranu, pokúsim sa vybrať to najpodstatnejšie a najperspektívnejšie vzhľadom na budúce napredovanie schizofrenológie.

Psychiatria ako precízna medicína 

Ako precíznu medicínu vidí psychiatriu Raquel Gurová zo Spojených štátov, a ja s ňou s radosťou súhlasím. Napriek tomu, že mnohí našu klinickú disciplínu stále umiestňujú na chvost medicíny, niektorí ju dokonca za medicínu ani nepovažujú, sú jej možnosti neustále širšie. Precízna v tomto zmysle znamená jednak to, že psychiater sa má snažiť o to, aby poskytol pravú liečbu tomu pravému pacientovi v ten pravý čas, ako aj to, že psychiatria môže mať vplyv na pacientov osud často ešte predtým, než jeho ochorenie reálne vypukne. Na základe rodinnej anamnézy a výskytu duševných porúch v rodokmeni môže psychiater predpovedať výskyt duševnej poruchy aj u iného člena rodiny, než toho, ktorý akurát sedí v kresle pred ním, najmä ak pozná životnú situáciu tejto rodiny. Dobrý kardiológ sa u konkrétneho človeka snaží nielen liečiť infarkt, ale mu aj predchádzať. Na základe istých rizík mu nasadí špecifické lieky a stimuluje ho k zmene životného štýlu. Skorá detekcia rizika vedie k skorej intervencii, a to platí aj pre schizofréniu. Podľa Gurovej by sme si mali všímať najmä mladých ľudí s podprahovými psychotickými príznakmi (ktoré ešte nedovoľujú ani skúsenému psychiatrovi diagnostikovať duševnú poruchu, ale umožnia mu ju do istej miery predikovať) a rizikových jedincov.

Ale psychóza nie je krvný tlak. Schizofrénie sú, ako som už spomínal, veľmi heterogénnou skupinou porúch, ktoré môžu neraz trvať celoživotne. Môžu zasahovať veľký počet duševných domén, čo je aj obrovská výzva pre terapiu. Schizofrénia má vysokú mieru genetickej predispozície, preto Gurová nabáda ku genetickému testovaniu pacientov (napríklad jedinci so srdečnou vadou a psychózou by sa mali podrobiť genetickému vyšetreniu, pretože môžu trpieť neurokognitívnym DiGeorgovým syndrómom, čo je delécia 22q11.2, v rámci ktorého sa môže diagnostikovať aj schizofrénia, avšak ako následok zmienenej genetickej poruchy).

V sledovaní rizikových jedincov navrhuje Gurová spojiť snahu pediatrov a psychiatrov, čo znie naozaj zmysluplne.

Štádiá schizofrénie
Obr. 3. Priebeh schizofrénie. Premorbídne obdobie je obdobie pred prepuknutím ochorenia. Neprejavuje sa žiadnymi príznakmi duševnej poruchy. V prodromálnom štádiu sa už objavujú prvé, často nešpecifické symptómy, ktoré nedovoľujú diagnostikovať schizofréniu, nanajvýš možno uvažovať o jej istom riziku. Až na konci prodromálneho štádia môžeme hovoriť o schizofrénii, ktorá sa prejavuje akútnymi psychotickými epizódami, medzi ktorými sú obdobia s návratom funkčnosti človeka smerom k zdraviu, i keď málokedy do predchádzajúcej úrovne. Reziduálne štádium je vlastne reziduálnou schizofréniou, ktorá zanecháva zmeny na osobnosti. Tieto narušenia nie sú len akousi psychickou jazvou, ale ide o prejavy poškodenia mozgu.

Skorá detekcia schizofrénie znamená, že sa snažíme vystopovať schizofréniu už v prodromálnom štádiu. Hoci to s istou úspešnosťou určite možné je, u nás, ako aj vo svete, sa to robí minimálne. Prodromálne štádium totiž nemá ešte plne vyjadrené príznaky schizofrénie a riziko, že sa pomýlime (takzvaný falošne pozitívny výsledok), teda že niekomu omylom budeme diagnostikovať riziko schizofrénie, ktoré sa s ním – viete si to predstaviť – určitý čas bude vliecť, je podľa mňa privysoké. Osobne sa teda staviam proti prehnanému optimizmu, ktorý vyviera z tohto smeru uvažovania. Okrem toho, ak detegujeme riziko psychózy, ako ho budeme liečiť? Budeme takému jedincovi predpisovať antipsychotiká, ktoré sa však dávajú len pri klinicky vyjadrenej psychóze? Budeme ordinovať skôr nejakú nešpecifickú liečbu? Budeme ho iba častejšie kontrolovať, respektíve sledovať? Ide teda o sériu vysoko praktických problémov, pričom sa nerysuje ani ich predbežné riešenie.

V mnohom ide o smer, ktorý je vyhradený skôr pre vedecké bádanie, nie klinickú prax. Aspoň zatiaľ nie. Napríklad Nikolaos Koutsouleris z Nemecka sa snaží na základe dát z neurozobrazovacích vyšetrení, zozbieraných od rôznych jedincov, predpovedať diagnózu duševnej poruchy v budúcnosti, dokonca aj jej prognózu. Znie to síce sci-fi, ale podľa toho, čo vo Florencii uviedol, to možné je, akurát percento falošných výsledkov je stále privysoké. Navyše, neuroanatómia mozgu je niekedy pri rôznych fenotypoch (klinických príznakoch) veľmi podobná, takže jednotlivé diagnózy sa v zmenách na mozgu až tak diametrálne nelíšia. U nás sa však u psychiatrických pacientov robí maximálne CT mozgu, pričom Koutsoulerisova metóda si vyžaduje urobiť prinajmenšom funkčnú magnetickú rezonanciu (fMRI), a to nie u pacientov, ale u sledovaných skupín ľudí, ktorí nie sú chorí a u ktorých by sme chceli len stanoviť riziko.

Zatiaľ teda musíme hrať s kartami, ktoré máme rozdané.

Psychoterapia schizofrénií? 

U nás nie je zvykom uvažovať v súvislosti so schizofrenickými poruchami o psychoterapii, hoci ja osobne mám viacerých pacientov so schizofréniou, ktorí navštevujú aj psychoterapeuta. Til Wykesová z Veľkej Británie však prednášala práve o psychoterapii, ktorá by mala byť jednou z ciest na dosiahnutie uzdravenia (recovery). Liečba schizofrénie by mala byť prísne individualizovaná, takže sa nedá všeobecne povedať, že schizofréniu je možné liečiť psychoterapeuticky. Ale psychoterapia môže priniesť naozaj zaujímavé výsledky, akurát ju musíme ušiť na mieru pacienta. To vlastne bolo aj podtitulom celej konferencie, ktoré podnecovala towards targeted treatment.

Uzdravenie podľa Wykesovej nie je návrat k predchádzajúcemu stavu. Človek ním po určitej perióde získava skôr niečo nové, prejde istou skúsenosťou, pričom svoj život odrazu orientuje k iným cieľom a pociťuje jeho hlbší, alebo ak chcete, iný zmysel. To je nesmierne múdra myšlienka vo vzťahu k všetkým duševným poruchám, ale nielen k nim. Je relevantná pre celú medicínu.

Psychoedukácia nazbierala len málo dôkazov o tom, že pacientom nejako významne pomáha, zrejme však preto, že ju do značnej miery robí každý psychiater, ktorý predsa oboznámi pacienta s charakterom jeho poruchy, s obmedzeniami, ktoré prináša a s tým, čo by mal človek robiť ďalej, aby s ňou žil a aby sa mu žilo relatívne dobre, teda bez relapsov (akútnych vzplanutí psychózy). Na psychoedukáciu by sa teda nemal využívať nejaký špeciálny psychoterapeut. Kognitívne-behaviorálna psychoterapia (KBT) má najviac dôkazov o svojej efektivite v tejto skupine pacientov, pričom je pozoruhodné, že dokáže pomôcť aj na pozitívne symptómy schizofrénie, kým kognitívne-remediačná terapia (CRT) ovplyvňuje skôr negatívne a kognitívne príznaky. Ak sa teda odlišné psychoterapeutické smery vnímajú ako niečo, čo za nerovnakou fasádou skrýva akési spoločné jadro, tak to je mýtus. Existujú totiž účinnejšie psychoterapie a terapie, ktoré nemajú pražiadne dôkazy o tom, že by mohli byť pacientom so schizofréniou nápomocné (napríklad mindfulness-based cognitive therapy, MBCT, ktorá je teraz v psychiatrii veľkým hitom, najmä u pacientov s depresívnymi a úzkostnými poruchami).

Wykesová upozornila aj na bizarný regionálny problém: CRT je súčasťou odporúčaní na liečbu schizofrénie v Škótsku, ale nie v Anglicku. Robila si srandu, že oba štáty sú pritom súčasťou United Kingdom. Asi to Spojené kráľovstvo naozaj nie je spojené, respektíve, možno chcú byť Škóti za každú cenu odlišní na svojej ceste k prípadnej samostatnosti.

Najväčší úžitok zo psychoterapie môžu mať paradoxne pacienti s najhorším fungovaním. KBT redukuje bludy nie tým, že by terapeut pacienta presviedčal, že to, čomu verí, nie je naozaj skutočné (to by predsa bola prihlúpla persuázia), ale prostredníctvom znižovania strachu a obáv z bludov a následkov toho, čo pre pacienta predstavujú. To je iste pozoruhodný poznatok. Najlepší úspech má KBT pri vyššom počte sedení a vyššej spolupráci, teda motivácii pacienta. Jej efektivita sa odzrkadľuje aj na neurobiológii, ako na to poukazujú viaceré neurozobrazovacie štúdie (spomaľuje napríklad redukciu sivej hmoty mozgu v priebehu schizofrénie). Mala by byť tiež súčasťou skorej intervencii, pretože čím skôr sa začne, tým je lepší výsledok.

Wykesová hovorila aj o Avatar therapy, v ktorej si pacient zvolí pomocou počítača svojho avatara, teda počítačovú postavu, ktorá predstavuje toho, kto na neho hovorí, presnejšie povedané, ktorá má stelesňovať zdroj jeho sluchových halucinácií. Pomocou terapeuta a svojho avataru sa učí znižovať svoj strach z hlasov, učí sa s nimi pracovať, pričom predbežne sa ukazuje, že táto liečba má neskutočný potenciál redukovať frekvenciu a závažnosť schizofrenických epizód. Vyvíja sa aj liečba pomocou virtuálnej reality, kde si napríklad môže paranoidný pacient nastaviť tváre ľudí, ktoré ho sledujú a učiť sa vyrovnávať s takýmto zážitkom.

Marihuana a schizofrénia: mnohé problémy sú už vyriešené, objavujú sa však nové

Mechanizmus pôsobenia endokanabinoidov
Obr. 4. Mechanizmus synaptického pôsobenia endokanabinoidov. Endokanabinoidy sú látky, ktoré pôsobia na endokanabinoidové receptory, pričom znázornený je CB1 receptor. Príkladom endokanabinoidu je anandamid (ANA). Príkladom exogénneho kanabinoidu je tetrahydrokanabinol (THC), ktorý sa do mozgu dostáva po užití marihuany. Endokanabinoidy nie sú klasické neurotransmitery (nt), pretože sa do synapsy uvoľňujú presne v opačnom smere, to znamená z postsynaptického neurónu do presynaptického, v ktorom ovplyvňujú uvoľňovanie iných neurotransmiterov, nepriamo aj dopamínu. Tento proces sa nazýva retrográdna neurotransmisia a užívanie marihuany ho narúša, ako aj viaceré charakteristiky samotných CB1 receptorov, čo môže prispievať k vzniku schizofrénie. Obrázok autora.

V súčasnosti máme dostupné už veľmi kvalitné štúdie o tom, že marihuana, respektíve Δ9-tetrahydrokanabinol (THC), jej hlavná psychoaktívne pôsobiaca látka, zvyšuje pravdepodobnosť schizofrénie. Jej riziko je u užívateľov dvojnásobne vyššie, u ťažkých užívateľov je dokonca takmer štvornásobné v porovnaní so zdravou populáciou (bežný výskyt schizofrénie je zhruba na úrovni 1%, ale závisí od viacerých okolností), čo sa však týka najmä adolescencie. Hovorilo sa o tom aj vo Florencii. Ohľadne tejto témy som absolvoval štyri prednášky s uznávanými výskumníkmi, vrátane Deepaka D´Souzu, ktorý experimentálne viackrát u zdravých dobrovoľníkov potvrdil výskyt pozitívnych, negatívnych, aj kognitívnych príznakov schizofrénie po vnútrožilovom podaní THC. Vnútrožilovom preto, aby vylúčil vplyv iných súčastí marihuany, keďže konope je rastlinka s mnohými substanciami. Medzi nimi je napríklad kanabidiol (CBD), ktorý má na rozdiel od THC antipsychotické vlastnosti. Problémom súčasnej Európy je nárast užívania marihuany, ktorá sa nazýva Skunk alebo Sinsemilla. Pri jej pestovaní sa zamedzí jej opeleniu, takže ide o samičiu rastlinu, ktorá má dramaticky vyšší obsah THC. THC je v istom pomere k množstvu CBD menej nebezpečný, ale tu sa THC:CBD pomer neúmerne zvyšuje v prospech prvej látky, čo zvyšuje psychotomimetické pôsobenie drogy (teda pôsobenie, ktoré napodobňuje psychózu) a má aj závažnejší dopad na zdravie užívateľa.

Euforické účinky marihuany sú zrejme dané aj istým optimálnym THC:CBD pomerom, takže jeho zvyšovanie môže skôr viesť k dysfórii (rozlade) a paranoji. Užívanie marihuany mení morfologické a funkčné charakteristiky mozgu, jej účinky sa neobmedzujú len na endokanabinoidový systém. Pacienti so schizofréniou sú senzitívnejší na psychomimetické účinky marihuany, jej užívanie zhoršuje priebeh ochorenia, pričom psychotomimetické pôsobenie THC nie je možné blokovať pomocou antipsychotík.

Dostupnosť CB1 receptorov, na ktoré pôsobí THC, je v mozgu pacientov so schizofréniou v porovnaní so zdravými ľuďmi nižšia (čo môže znamenať ich znížený počet), pričom antipsychotiká pomáhajú ich dostupnosť zvýšiť. Neliečení pacienti so schizofréniou ju totiž majú ešte nižšiu ako tí, ktorí užívajú antipsychotiká. Zaujímavý poznatok však je, že dostupnosť CB1 receptorov pomáha zvyšovať aj fajčenie tabaku, čo by mohlo sčasti ozrejmovať, prečo pacienti so schizofréniou vo väčšej miere fajčia cigarety. Užívanie marihuany má však opačný účinok, nakoľko sa pri jej dlhodobom užívaní nielen znižuje počet (downregulation), ale aj citlivosť (desenzitization) CB1 receptorov.

Samozrejme, tieto poznatky majú aj svoj osvetový rozmer. Nie je možné plošne tvrdiť, že marihuana je liek. Okrem toho, že je to zjednodušenie, je to aj lož. Je to totiž potenciálne nebezpečná látka, najmä v populácii adolescentov, ktorí by o tom jednoznačne mali vedieť. Čo sa týka témy legalizácie, Marta di Fiori bola opatrnejšia, než podľa mňa mohla byť, nakoľko iba povedala, že by nelegalizovala použitie rastliny, ktorú z väčšej časti ešte stále nepoznáme (obsahuje až 60 fytokanabinoidov, nielen spomenuté THC a CBD, ktoré sú len najviac študované). Možno je však pravdou, že psychiatri a biológovia by sa k tejto téme nemali vyjadrovať, skôr by mali pracovať na vytrvalom a čoraz presnejšom opisovaní jej účinkov na ľudské zdravie.

Veda má pred sebou aj v tomto smere ešte veľmi veľa. Je totiž rozdiel medzi akútnym psychotomimetickým efektom marihuany, o ktorom niet pochýb, a medzi pôsobením marihuany v adolescencii a prepuknutím psychózy o 10-15 rokov neskôr. Ide o úplne iný časový – a napokon aj neurobiologický – rámec. Tiež by sme sa mohli konečne dopredu pohnúť aj s výskumom syntetických kanabinoidov, ktorých psychotomimetický účinok je ešte nebezpečnejší, ktoré majú aj závažnejšie pôsobenie na fyziologické funkcie a ktorých intoxikačná perióda niekedy trvá aj celé dni.

Farmakologické využitie iných, než dopamínových receptorov

Už desaťročia sa pracuje na tom, aby sa vyvinuli antipsychotiká, ktoré by nepracovali s paradigmou D2 receptorov, a ktoré by boli selektívnejšie a bezpečnejšie. Podľa toho, čo vo Florencii hovoril Jeffrey Conn zo Spojených štátov, by to mohli byť látky, pôsobiace na muskarínové receptory. Ide o receptory, na ktoré sa v mozgu naväzuje neurotransmiter acetylcholín. Už dávno pritom vieme, že u pacientov s Alzheimerovou demenciou sú účinné lieky, ktoré zvyšujú množstvo acetylcholínu na synaptickej štrbine, pričom tieto látky pôsobia aj proti jej psychotickým komplikáciám. Tiež sa experimentálne ukázalo, že xanomelín, ktorý má efekt na muskarínové M1M4 receptory, má antipsychotický účinok, ale aj vyššie nežiaduce účinky. Na nežiaducich účinkoch pritom padá množstvo nádejných liekov v neskorších fázach klinického testovania.

Jeffrey Conn vidí riešenie nie v liekoch, ktoré pôsobia na receptory priamo, ale len v ich modulácii. BQCA je napríklad farmakologická látka, ktorá pozitívne moduluje M1 receptory a pozitívne vplýva na kognitívne funkcie. Mohla by sa využiť v liečbe schizofrénie, najmä jej kognitívnych symptómov. Iné látky zas dokážu podobne modulovať M4 receptory, pričom tie majú zas veľmi nádejné antipsychotické pôsobenie.

Vitamínová hypotéza schizofrénie

Na záver uvediem lahôdku, ktorú na konferencii prezentoval John McGrath. Podľa mňa išlo o jednoznačne najlepšiu prednášku, nakoľko tento autor dokázal prehľadne prepojiť kvalitný epidemiologický, neurobiologický a genetický výskum s primárnou prevenciou schizofrénie.

John McGrath
Obr. 5. Atmosféra auditória v Palazzo Congressi vo Villa Vittoria po tom, ako John McGrath dohovoril o svojej vitamínovej hypotéze schizofrénie. Fotografia: autor.

Deficit vitamínu D u novonarodeného dieťaťa zvyšuje riziko schizofrénie, pričom toto riziko je nezávislé od genetickej podmienenosti ochorenia. Receptory pre vitamín D sa totiž nachádzajú aj v mozgu, ide o VDR, a McGrathov tým presne opísal aj druhy neurónov, ktoré sú naň citlivé (vitamín D-responzívne neuróny). Obzvlášť v čase vývoja mozog očakáva istú povinnú koncentráciu tohto vitamínu. Ak nie je k dispozícii, môže nastať problém, nakoľko niektoré neuronálny okruhy sa môžu vyvinúť trochu inak, čo sa môže prejaviť o dve desaťročia neskôr i prepuknutím schizofrénie. McGrath nehlása túto teóriu nekriticky ako nejaký jednoznačný a priamočiary blud. Dobre si uvedomuje, že hypotéz schizofrénie je mnoho. Jeho vitamínová sa s nimi však vzájomne nevylučuje a má pritom jednoduché a lacné praktické riešenie: pre istotu podávať bábätkám vitamín D, čo sa u nás mimochodom deje, i keď ako prevencia rachitídy.

Čo ďalej?

Nesmieme sa báť paradoxov, ale sa ich musíme snažiť pochopiť. Niels Bohr vraj povedal: „Žiadny paradox – žiadny pokrok. Myslím, že pre schizofrenológiu to platí kapitálne.

Z toskánskej Florencie, 6. apríla 2016.

Teraz najčítanejšie

Michal Patarák

Putujem psychickými krajinami a stále hľadám odpoveď na otázku, kým to vlastne sme. Dlhodobo sa snažím o to, aby ľudia chápali, čo sú duševné poruchy, že sú liečiteľné a že sa s nimi dá zmysluplne žiť. Na predsudky voči psychiatrii idem kladivom, k dušiam sa však približujem potichu a bosý.