Denník N

Blokáda opioidových receptorov v liečbe závislosti od alkoholu

Kresba mediálneho zväzku predného mozgu z roku 1938. Jeho súčasťou je aj systém odmeny, respektíve systém vyhľadávania. Optic chiasm (Ch), olfactory bulbs (O.B.), olfactory peduncle (O.P.), paraolfactory area (P.A.), olfactory tract (O.T.), diagonal band of Broca (D.B.), anterior commissure (A), pituitary gland/the hypophysis (Hyp.), septum (S.), and mammillary bodies (M).
Kresba mediálneho zväzku predného mozgu z roku 1938. Jeho súčasťou je aj systém odmeny, respektíve systém vyhľadávania. Optic chiasm (Ch), olfactory bulbs (O.B.), olfactory peduncle (O.P.), paraolfactory area (P.A.), olfactory tract (O.T.), diagonal band of Broca (D.B.), anterior commissure (A), pituitary gland/the hypophysis (Hyp.), septum (S.), and mammillary bodies (M).

Naltrexón a nalmefén majú najvýraznejší účinok práve u jedincov so závislosťou od alkoholu, ktorí majú pozitívny rodinný výskyt alkoholizmu, ktorí pociťujú silné baženie po alkohole a ktorým alkohol ponúka skôr príjemné pocity, ako len úľavu od nepríjemných stavov.

Systém „odmeny“

V roku 1954 bol na hlodavcoch objavený nervový okruh, ktorý dostal veľmi chytľavé pomenovanie systém odmeny (reward system). Išlo vtedy o experiment, v ktorom bol potkan umiestnený do komôrky s páčkou, pričom po stlačení páčky prijal prostredníctvom elektródy elektrický stimul priamo do zmieneného mozgového okruhu. Podkladom tejto samo-stimulácie (self-stimulation) bola zrejme určitá hedonická skúsenosť zvieraťa alebo akési pozitívne vnímané nabudenie. Potkan ochotne znovu a znovu stláčal páčku, len aby dostal svoj stimul, a to na úkor prijímania potravy, vody, či dokonca za cenu úplného fyzického vyčerpania.

Termín „odmena“ je v súčasnej neurovede príliš mnohoznačný na to, aby neviedol k viacerým koncepčným zmätkom. Rozoznávame totiž motivačné aspekty odmeny (wanting), ktoré by sa dali označiť ako snaha alebo túžba dosiahnuť zdroj uspokojenia, ďalej hedonické aspekty odmeny (liking), čo je samotné užívanie si uspokojenia, keď už organizmus získal prístup k jeho zdroju, a napokon aspekty učenia sa odmene (learning), v ktorých sa jedinec naučí súvislosti medzi jednotlivými podnetmi a kontextami prostredia a samotným získaním slastného zdroja v ňom. Ak by sme to mali preložiť do bežného slovníka, tak napríklad túžba mladíka po sexuálne atraktívnej dievčine by bola wanting, osvojenie si postupu na jej „ulovenie“ by bolo learning (jedinec zisťuje, na čo dievča pozitívne reaguje) a spoločne trávené intímne chvíle by už boli liking. Aby som nebol označený za sexistu, môžete si príslušnosť k pohlaviu lovca a koristi pokojne prehodiť. Na veci to však nič nemení. Práve viaceré aspekty odmeny problematizujú vedecké debaty o nej, nakoľko pod jedným pojmom môže každý myslieť nejaký iný komponent odmeny. Navyše, jej jednotlivé elementy sú zviazané s odlišnými mechanizmami mozgu a s angažovaním rozdielnych neurotransmiterov. Kým dopamín súvisí s motiváciou k odmene a s jej učením, endogénne opioidy (v ktorých má mozog svoj vlastný „heroín“) a endogénne kanabinoidy (čo je zas vlastná vnútorná „marihuana“ mozgu) podmieňujú skúsenosť konzumácie odmeny, teda jej hedonické atribúty.

Vzťah systému vyhľadávania k alkoholu

Sám uprednostňujem pomenovanie systém vyhľadávania (seeking system) alebo systém chcenia (wanting system), pretože sa vyhýba zmätočnému pojmu odmeny, a pretože dopamínová činnosť v tomto okruhu súvisí skôr s motiváciou, teda s chcením a vyhľadávaním podnetov odmeny, než so slasťou, ktorá plynie z ich konzumácie a užívania si. Isté však je, že systém, ktorého „srdce“ je lokalizované medzi VTA (ventrálna tegmentálna area) a NAC (nucleus accumbens), aktivujú takmer všetky známe psychoaktívne látky, čím navodzujú v mozgu zvýšený motivačný stav vo vzťahu k jednotlivým drogám a vedú (povedal by som, že často až nútia) jedinca k ich opakovanému až neustálemu vyhľadávaniu (vidíte: systém vyhľadávania) a túžbe po nich (systém chcenia), hoci ho de facto ničia a vedú do záhuby.

Obr. 1. Mozog potkana Rattus norvegicus. Jadrom systému vyhľadávania je spojenie medzi ventrálnou tegmentálnou areou (VTA) a nucleus accumbens (NAC), hoci jeho konektivita je omnoho širšia a zahŕňa aj štruktúry prefrontálnej kôry (PFC). Homologické zapojenia systému vyhľadávania majú aj ľudia.
Obr. 1. Mozog potkana Rattus norvegicus. Jadrom systému vyhľadávania je spojenie medzi ventrálnou tegmentálnou areou (VTA) a nucleus accumbens (NAC), hoci jeho konektivita je omnoho širšia a zahŕňa aj štruktúry prefrontálnej kôry (PFC). Homologické zapojenia systému vyhľadávania majú aj ľudia.

Wanting drogy je stále väčšie a väčšie, hoci liking časom postupne klesá. Mnoho závislých vám povie, že svoju drogu nenávidia, a že vlastne nenávidia sami seba, pretože si demolujú životy a vzťahy, hoci droga im už neprináša takmer žiadnu slasť (na rozdiel od obdobia, kedy s ňou začínali). A nevedia s tým pohnúť (motivácia smerujúca k droge je silnejšia ako tá, ktorá ich túžby vedie k vyliečeniu a k obnoveniu normálneho života). Ak tu hovorím o droge, mám samozrejme na mysli aj alkohol, ale i činnosť, ktorá je na prvý pohľad iba zábavkou, no v skutočnosti má podobný závislostný potenciál ako drogy: napríklad patologické hráčstvo alebo závislosť od internetovej pornografie.

Čo také ale robí so zmieneným systémom alkohol? Alkohol zvyšuje hladinu β-endorfínu, ktorý pôsobí na (μ) opioidové receptory dopamínových neurónov VTA. Zvýšená aktivita systému chcenia sa však prejavuje zvýšeným uvoľňovaním dopamínu z VTA do NAC. Práve to je však aj výsledkom konzumácie alkoholu. Dopamín sa totiž zvýši tým, že β-endorfín znižuje inhibíciu jeho uvoľňovania (čo je vo vedeckom svete známe ako dezinhibícia). Dopamín potom, zjednodušene povedané, môže za ďalšie wanting alkoholu, kým β-endorfín za jeho liking.

Obr. 2. Synapsa v oblasti nucleus accumbens. Blokáda opioidových receptorov (terminál vpravo) zníži uvoľnenie kyseliny γ-amino maslovej (GABA, γ-amino buteric acid), ktorá je hlavným inhibičným neurotransmiterom mozgu. Tak sa aj zníži jej inhibičné pôsobenie na dopamín (terminál vľavo), ktorého sa do synapsy (respektíve na dopamínové receptory znázornené dole) napokon uvoľňuje viacej.
Obr. 2. Synapsa v oblasti nucleus accumbens. Naviazanie beta-endorfínu na opioidové receptory (terminál vpravo) zníži uvoľnenie kyseliny γ-amino maslovej (GABA, γ-amino buteric acid), ktorá je hlavným inhibičným neurotransmiterom mozgu. Tak sa aj zníži jej inhibičné pôsobenie na dopamín (terminál vľavo), ktorého sa do synapsy (respektíve na dopamínové receptory znázornené dole) napokon uvoľňuje viacej.

Modulácia opioidových receptorov

Opioidový systém mozgu nepoznáme dlho. Bol objavený v sedemdesiatych rokoch minulého storočia, pričom na mnoho sa prišlo vďaka látkam, ktoré mali schopnosť blokovali jeho receptory. Takouto látkou je napríklad naloxón, ktorý sa používa (len v injekčnej forme) napríklad pri predávkovaní heroínom alebo morfínom, naltrexón, ktorý sa používa v liečbe závislosti od alkoholu a od opiátov, a napokon najnovšia molekula nalmefén, ktorá sa nedávno dostala i na slovenský trh. Nalmefén je k dispozícii vo forme tabliet a v liečbe závislosti od alkoholu nie je žiadnym zázrakom. Predsa len má však svoje špeciálne miesto (respektíve si ho v krátkom čase istotne vybuduje). Prečo?

Oblasti okolo systému vyhľadávania sa venujem už dlho a je mi jasné, že i keď vieme, že nalmefén blokuje dva druhy opioidových receptorov (μ a δ) a čiastočne stimuluje iný typ týchto receptorov (κ), nikto úplne presne nevie, čo sa po jeho podaní deje v mozgu. Vo vzťahu k „odmene“ však urobí dve zásadné veci: 1. Blokádou opioidových receptorov znižuje liking alkoholu. 2. Zároveň touto blokádou nepriamo vedie k zníženiu uvoľňovania dopamínu do NAC, čím súčasne redukuje wanting alkoholu, čiže siahanie po ďalšom poháriku a redukuje tak jeho spotrebu. Prekvapivo tieto neurovedecké dedukcie súhlasia s výsledkami klinických štúdií.

Cieľová skupina jedincov so závislosťou od alkoholu

V podstate existujú dva hlavné druhy pitia alkoholu:

I. Pitie poskytujúce odmenu (reward drinking) je pitie alkoholu, ktoré je poháňané odmenou z neho, teda je založené skôr na jeho príjemných účinkoch.

II. Pitie poskytujúce úľavu (relief drinking) je pitie alkoholu, ktoré potláča negatívne emocionálne stavy, ako je stres alebo odňatie alkoholu, ktoré vedú k rozladám a úzkosti.

Ukazuje sa, že najmä prvý typ pitia je spojený s rodinným výskytom syndrómu závislosti od alkoholu, teda s genetickou náchylnosťou k závislosti od alkoholu, ktorá okrem iného spočíva aj v tom, že sa u daného človeka po podaní alkoholu výraznejšie uvoľňuje β-endorfín (i v čase, keď ešte nie je klinicky závislý – lebo hoci má genetickú predispozíciu, závislým sa stať nemusí – to nie je osud, ale životná cesta), ako aj dopamín. Za takýto efekt je zodpovedná genetická variácia OPRM1 génu (konkrétne nosičstvo alely 118G), čo je gén pre μ opioidový receptor, o ktorom sme už hovorili vyššie. Naltrexón a nalmefén majú najvýraznejší účinok práve u týchto jedincov, teda závislých od alkoholu, ktorí majú pozitívny rodinný výskyt alkoholizmu, ktorí pociťujú silné baženie po alkohole a ktorým alkohol ponúka skôr príjemné pocity, ako len úľavu od nepríjemných stavov.

Vzhľadom na to, že nalmefén znižuje u závislých spotrebu alkoholu a vedie k menej rizikovému pitiu, ho niektorí začali vnímať ako liek, ktorý človeka „naučí piť“. Jeho klinické použitie v psychiatrii je však takejto predstave vzdialené. Liek možno použiť len u ľudí s diagnostikovaným syndrómom závislosti od alkoholu, pretože práve u nich sa predpokladá výrazné narušenie systému vyhľadávania. Jeho podávanie má pritom širší kontext, v ktorom má závislému uľahčiť cestu k abstinencii a k vyliečeniu závislosti, ak nám samozrejme filozofia liečby závislostí vôbec o vyliečení v pravom zmysle slova umožňuje hovoriť.

(Pozn: Hoci v texte spomínam viaceré farmakologické molekuly a zamýšľam sa najmä nad pôsobením nalmefénu, nie je žiadnou reklamou. Ako som uviedol vyššie, systémom vyhľadávania sa zaoberám už roky a v súvislosti s ním ma fascinuje, ako môžu byť poznatky o jeho činnosti napokon využité v psychiatrickej praxi. Na článok nebola použitá žiadna finančná podpora.)

Text je súčasťou blogov Denníka N, nie je redakčným obsahom.
Administrátorov blogov môžete kontaktovať na adrese blog@dennikn.sk.

Teraz najčítanejšie

Michal Patarák

Putujem psychickými krajinami a stále hľadám odpoveď na otázku, kým to vlastne sme. Dlhodobo sa snažím o to, aby ľudia chápali, čo sú duševné poruchy, že sú liečiteľné a že sa s nimi dá zmysluplne žiť. Na predsudky voči psychiatrii idem kladivom, k dušiam sa však približujem potichu a bosý.